Лікарська жовтяниця з інтрагепатальним холестазом
Вперше холестатична лікарська жовтуха описана в 1940 р Наngera, Gutman при лікуванні органічними сполуками миш'яку. В даний час, за даними Sherlock, відомо близько 200 лікарських засобів, що викликають жовтяницю інтрахолестатіческого типу.
За Haubrich, ліки цієї групи, звані ще печінковими «алергенами», викликають ураження печінки, що відрізняються наступними особливостями:
1. Вони рідко викликають ураження клітин печінки.
2. Ними не можна відтворити у досвідчених тварин уражень печінки, подібних спостережуваним у людей.
3. Частота і тяжкість уражень печінки не залежать від дози прийнятого ліки.
4. Спостережувані ураження печінки дуже різноманітні і нагадують алергічні реакції.
5. Проміжок часу від прийому ліків до виникнення ураження печінки коливається в дуже широких межах.
Pirotte ділить лікарські жовтяниці з інтрагепатальним холестазом на дві групи:
а. Холестатичний гепатит внаслідок токсичного ураження, наприклад, при лікуванні анаболічними стероїдами. Патогістологічні виявляють всередині печінковий застій жовчі без запальної інфільтрації.
б. Холестатичний гепатит внаслідок підвищеної чутливості до даного лікарського засобу, наприклад, при застосуванні хлорпромазину, карбутаміду тощо. Патогістологічні в перипортальних просторах виявляють скупчення запальних елементів і розростання сполучної тканини.
Чистий лікарський інтрагепатальний холестаз зустрічається порівняно рідко: зазвичай виявляють і поразки печінкових клітин.
Лікарська холестатичнажовтуха частіше настає на другий або третій тиждень від початку лікування, але може з'явитися вже при прийомі перших доз шкодить ліки, а також і через кілька днів або тижнів після припинення лікування.
Клінічна картина при цій групі лікарських уражень печінки характеризується жовтяницею, темною сечею, світлим калом, сверблячкою, іноді нудотою і блювотою. тупим болем у правому підребер'ї, слабким збільшенням печінки і, дуже рідко, збільшенням селезінки. Іноді на початку захворювання спостерігається висока температура, коре подібна висипка або кропив'янка.
Гістологічно не завжди можливо відрізнити лікарську жовтяницю від вірусного гепатиту.
Для жовтяниці характерні центролобулярної холестаз, перипортального запалення і еозинофілія печінки. Переважання вогнищевих некрозів, що не мають відношення до застою жовчі, і виявлення ацидофільних тілець говорять на користь вірусного гепатиту.
За даними Popper, при електронно-мікроскопічному дослідженні виявляють сполучення між жовчними каналами і просторами Disse через порушення мембран клітин печінки і змін мікроворсинок.
Холестатична лікарська жовтуха за сприятливого перебігу зазвичай закінчується одужанням і нормалізацією лабораторних проб протягом 2-3 тижнів. Однак спостерігаються і випадки затяжного перебігу - процес триває місяцями, - коли відмежування від первинного біліарного цирозу досить важко. При затяжних випадках спостерігається жовтяниця з сверблячкою, темної сечею, світлим калом, сильно підвищеним рівнем фосфатази і ліпідів, особливо холестерину, в сироватці; останній може досягти виключно високого рівня. Внаслідок тривалого холестазу виникає стеаторея, гіповітаміноз К і гіпопротромбінемія. Незважаючи на тривалий перебіг і при цій формі можливо остаточне лікування з повним клінічним відновленням і нормалізацією біологічних показників. Лікарський затяжний інтрагепатальний холестаз може перейти і в первинний цироз печінки.
Лікарський інтрагепатальний холестаз слід в першу чергу диференціювати від механічної жовтяниці. При цьому велике значення має анамнез. Якщо буде встановлено, що у хворого в минулому були жовчні кризи або доведена жовчнокам'яна хвороба, то це направить думка на холедохолітіаз. Якщо біль приблизно на 48 годин передувала появі жовтяниці, то слід думати про механічній жовтяниці. Колікоподібні болю після появи жовтяниці називають підступно механічної жовтяниці: однаково можливі при цьому положенні епідемічний гепатит, холедохолітіаз, лікарська жовтуха і рак печінки. Жовтяниця в поєднанні зі значними підвищеннями температури. ознобом і нападами болю характерна для жовчнокам'яної хвороби. Переміжна жовтяниця типовіше для холедохолитиаза, ніж для епідемічного гепатиту. «Гола жовтяниця» - тільки жовтяниця без інших симптомів - в 80% випадків обумовлена наявністю карциноми (Hess). Зазвичай такого ж походження дуже різко виражена жовтяниця (з кількістю білірубіну вище 20-30 мг%).
При лікарських інтрагепатальних холестаз свербіж може передувати появі жовтяниці (однак така картина може спостерігатися і при закупорці позапечінкових жовчних шляхів пухлиною).
Якщо відсутні напади болю, а є відомості про застосування ліків, то можна припустити наявність лікарської жовтяниці (хоча і рідко, при останньої теж спостерігаються болі в правому підребер'ї). Виявлення збільшення жовчного міхура говорить проти лікарської жовтяниці. Для неї характерно слабке або помірне збільшення печінки; селезінка буває збільшеною виключно рідко.
Поява в ході лікування медикаментами шкірних висипань, збільшення лімфатичних вузлів, артралгії, уражень нирок і кісткового мозку при захворюваннях печінки вказують на лікарське ураження,
Еозинофілія в периферичної крові - часте явище при лікарських холестатичних желтухах, печінкові функціональні тести зазвичай негативні або слабо позитивні, рівень лужної фосфатази і загального холестерину сильно підвищений. При лікарському холестазі відзначається слабке до помірного підвищення (не вище 200 ОД) кількості трансаміназ, які є важливим лабораторним ознаками для диференціювання епідемічного гепатиту від лікарських желтух. Бромсульфофталеіновая проба є важливим тестом для виявлення токсичного ураження печінки лікарської етіології.
Диференціювання лікарських желтух від епідемічного гепатиту з інтрагепатальним холестазом має невелике практичне значення, оскільки в обох випадках не ставиться на обговорення необхідність оперативного лікування, а консервативна терапія одна і та ж. Важливо з'ясувати з анамнезу наявність контакту з хворими епідемічним гепатитом або можливості виникнення інокуляціонной гепатиту. При виявленні підвищення рівня альдолази і сироватковихтрансаміназ, особливо протягом перших 8 днів, слід думати головним чином про епідемічний гепатит.
Диференціальний діагноз лікарського інтрагепатального холестазу слід ставити і щодо рецидивуючого інтрагепатального холестазу невідомої етіології, що має найчастіше сімейний характер. Цей інтрагепатальний холестаз не володіє типовою клініко-лабораторної характеристикою і про нього слід думати при виключенні інших причин інтра- і екстрагепатального холестазу.
Лікарські інтрагепатальние жовтяниці слід відмежовувати і від рецидивуючої інтрагепатальной жовтяниці вагітних. Наявність вагітності і не виявлення інших причин холестазу повинні направити думку на інтрагепатальную жовтяницю вагітних. Остання спостерігається зазвичай протягом останніх 4 місяців вагітності, найчастіше при другій і наступних вагітностях, і у жінок з попереднім hyperemesis gravidarum. Вона протікає афебрільних, супроводжується свербінням, слабким збільшенням печінки; білірубін між 3 і 6 мг; підвищений рівень лужної фосфатази і знижений протромбіну. Чи не спостерігається поразок плода. Після пологів жовтяниця зникає.
Синдром Dubin - Johnson і синдром Rotor також можуть протікати з картиною інтрагепатального холестазу. На ці синдроми вказують негативна холецистографія, порушення бромсульфофталеіновой проби (пізніше підвищення рівня бромсульфофталеіна в крові слідом за його зниженням на 25-й хвилині після введення барвника) і, щодо виявлення синдрому Dubin - Jahnson, характерного, несодержащей заліза пігменту (меланіну або липофусцина) в клітинах печінки. Цей синдром зустрічається рідко (0,3% всіх жовтяниць) і має сімейний характер. Він протікає з помірною гепатоспленомегалией, з підвищеним рівнем прямого і непрямого білірубіну в сироватці крові. Спостерігаються наявність жовчних пігментів в сечі, нормальні флокуляційно проби, підвищений рівень лужної фосфатази, нормальний - трансаміназ і сироваткового заліза і збільшене виділення копропорфірін.
Первинний біліарний цироз на початку сильно нагадує лікарський інтрагепатальний холестаз. За спостереженнями Schmidt і Kalk, інтрагепатальний холестаз може бути обумовлений і прийомом ряду ліків (хлорпромазин, арсфенамін, неосальварсан і ін.).
За Schmidt, співвідношення між зумовленими застосуванням ліків жовтяниці і первинним біліарним цирозом залишаються нез'ясованими по ряду причин.
1. Для лікарських холестатичних гепатозов характерний гострий початок на відміну від первинного біліарного цирозу.
2. Лікарські холестатичні гепатози рідко мають хронічний перебіг. Зустрічаються затяжні випадки майже ніколи не приводять до перебудови печінкової структури, як це спостерігається при первинному біліарному цирозі.
Хронічно протікають лікарські інтрагепатальние холестази не можна відрізнити від первинного біліарного цирозу і за допомогою пункційної біопсії.
На початку надзвичайно важко відрізнити первинний біліарний цироз від лікарських холестатичних желтух. При останніх в першу чергу спостерігається центроацінозний холестаз; перипортального рідко виявляються плазмоцити, але часто еозинофільні лейкоцити.
У новонароджених диференційний діагноз слід проводити з сімейної гипербилирубинемией Crigler - Najjar, - рідкісним захворюванням, наступаючим при народженні, що протікає з важкою жовтяницею і картиною ядерної жовтяниці зі збільшенням печінки і селезінки з летальним результатом протягом перших тижнів життя. Відрізняється гіпербілірубінемією (збільшення кількості вільного білірубіну внаслідок вродженого відсутності глюкуронілтрансферази), нормальними флокуляційно пробами і відсутністю гемолізу. Гістологічна картина характерна для інтрагепатального холестазу.
Основна вимога при лікуванні лікарських уражень печінки - це припинення застосування шкідливого ліки і створення умов для якнайшвидшого відновлення ураженого органу. Чим раніше припинений прийом ліків, тим легше отримані ураження печінки і тим швидше наступити одужання.
Вельми важливо укласти хворого в ліжко ще до встановлення причини і ступеня ураження печінки. Дотримання суворого постільного режиму абсолютно необхідна умова для зменшення кількості загального білірубіну нижче 3 мг.
Якщо хворий не в змозі приймати їжу, йому вводять глюкозу, електроліти та вітаміни групи В парентерально залежно від потреб.
Hollister вважає жовчогінні засоби протипоказані внаслідок утрудненого відтоку жовчі. Дегідрохолат натрію також не застосовується. Антигістамінні препарати виявилися неефективними.
Десенсибилизацию проводили з успіхом при ураженні печінки протитуберкульозними засобами.
Можна спробувати застосувати активну спазмолітичну терапію еуфіллін (в вену, під шкіру) і ін. Але зазвичай вона не дає ефекту.
Оперативне лікування не показано. Застосовувати симпатектомію a. hepatica або вставляння Т-образного дренажу в d. choledochus не рекомендується, так як хворі інтрагепатальним холестазом важко переносять хірургічні втручання. При тривалому лікарському інтрагепатальном холестазе серйозним лікувальним питанням є ліквідація свербіння. У цих випадках задовільні результати відзначаються при застосуванні нортендралона (нілевара). Дія метилтестостерона виявилося неоднаковим в різних випадках. З успіхом застосовують і лікування холестираміном і нізорексом.
У випадках хронічного холестазу часто відзначають порушене всмоктування жиророзчинних вітамінів і збіднення організму калієм. У таких випадках необхідно відповідне коригуючий лікування.