Класифікація пеніцилінів

Природні пеніциліни. Бензилпенициллин випускається у вигляді натрієвої і калієвої (практично не застосовується) солей для парентерального введення; при прийомі всередину руйнується кислотою шлункового соку. Швидко виводиться з організму, тому потрібно часте введення препарату (від 4 до 6 разів на добу залежно від тяжкості інфекції і дози). Великі дози бензилпеніциліну (200 і більше ОД / кг на добу) застосовуються для лікування важких інфекцій, викликаних чутливими до нього мікроорганізмами: менінгококового менінгіту, інфекційного ендокардиту, газової гангрени, аспіраційної пневмонії або абсцесу легенів, викликаного стрептококкокамі групи А чи анаеробними коками. Середні дози бензилпеніциліну (100-200 ОД / кг на добу) застосовуються при лікуванні стрептококової і пневмококової інфекцій.

Пролонговані препарати пеніциліну (бензатінпеніціллін або біцилін) застосовуються для профілактики ревматизму і лікування сифілісу.

Феноксиметилпеніцилін не руйнується соляною кислотою шлунка, його призначають всередину; застосовують в амбулаторній практиці, як правило, у дітей при лікуванні легких інфекцій верхніх дихальних шляхів (тонзиліт, фарингіт), порожнини рота, неускладненій пневмококової пневмонії.

Амінопеніцилінів (ампіцилін, амоксицилін). Характеризуються однаковим спектром антимікробної активності: S.pyogenes, S.pneumoniae, Bordetella pertussis, Corynebacterium diphtheriae, Listeria monocytogenes, H.pylori, а також штамів Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae, S.aureus і деяких анаеробів, що не утворюють b-лактамази.

Активність аминопенициллинов проти Gr-негативних бактерій родини Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp. і Acinetobacter spp. низька (слабке проникнення через ліпополісахаридний шар Gr-негативних бактерій і продукція b-лактамаз).

У той же час, є істотні відмінності у фармакокінетиці. Ампіцилін погано всмоктується при прийомі всередину (біодоступність складає 20-40%), в зв'язку з чим в крові і тканинах створюються не дуже високі концентрації; крім того, прийом їжі суттєво зменшує всмоктування ампіциліну, а невсосавшійся препарат більшою мірою пригнічує нормофлору товстого кишечника. Амоксицилін значно краще всмоктується (біодоступність складає 80-90%) незалежно від прийому їжі, в крові і тканинах створюються високі і стабільні концентрації. Амоксицилін повільніше виводиться з організму, тому вимагає більш рідкісного дозування (кожні 8 год) в порівнянні з ампіциліном (кожні 6 год).

Зазначені переваги амоксициліну роблять його краще для стартової терапії нетяжких інфекцій ЛОР-органів (синусит, середній отит), нижніх дихальних шляхів (гострий бактеріальний бронхіт, позалікарняна бактеріальна пневмонія), сечовивідних шляхів (гострий цистит, гострий пієлонефрит, безсимптомна бактеріурія), деяких кишкових інфекцій (черевний тиф, сальмонельоз), а також при стоматологічних втручаннях (для профілактики бактеріального ендокардиту), як правило, амбулаторно і в монорежиме.

Ампіцилін повинен застосовуватися при лікуванні серйозних позалікарняних інфекцій (ендокардит, сепсис, менінгіт, лістеріоз новонароджених) в стаціонарі, парентерально і, як правило, в комбінації з аміноглікозидами; слід зазначити, що зберігається активність ампіциліну проти ентерококів (особливо при інфекції, визваннойStr. faecium). Всередину ампіцилін призначається тільки при лікуванні бактеріальної дизентерії.

Амінопеніцилінів руйнуються b-лактамазами стафілококів і Gr-негативних бактерій, тому недоцільно призначати їх для лікування хронічних або госпітальних інфекцій дихальних або сечовивідних шляхів. В цьому випадку краще використовувати комбінації амінопеніцилінів з інгібіторами b-лактамаз - амоксицилін + клавуланова кислота або ампіцилін + сульбактам.

Пеніцілліназостабільние пеніциліни (оксацилін, метицилін і ін.) Поступаються природним і доамінопеніцилін в антимікробної активності. Єдиною перевагою цих напівсинтетичних препаратів є стабільність щодо стафілококових b-лактамаз, в зв'язку з чим ці пеніциліни називають "протівостафілококковий" і вважають препаратами вибору при лікуванні доведеної стафілококової інфекції (шкіри і м'яких тканин, кісток і суглобів, при ендокардиті і абсцес мозку). У зв'язку з нефротоксичністю метицилін в даний час не рекомендується до використання в клінічній практиці; оксацилін краще переноситься. При прийомі оксациллина всередину в крові створюються не дуже високі концентрації, тому його слід застосовувати тільки парентерально, а для перорального застосування краще використовувати клоксацилін або діклоксаціллін (в педіатрії мало поширені). Оксациллин виводиться з сечею і жовчю, тому у хворих з нирковою недостатністю не спостерігається істотного уповільнення виведення цих препаратів і їх можна призначати в незмінених дозах.

Ампіокс (оксамп) - комбінація ампіциліну і оксациліну - призначається для емпіричної терапії стафілококової інфекції. Комбінація виправдана тим, що стафілококи, що утворюють пеніциліназу, резистентні до ампіциліну, але, як правило, високо чутливі до оксациліну; штами, які не продукують b-лактамазу, навпаки, більш чутливі до ампіциліну. Т.ч. "Працює" один з двох препаратів, але не обидва відразу, тобто синергізму між ними не відзначається.

Антісінегнойнимі пеніциліни Залежно від хімічної структури виділяють карбоксіпеніцілліни (карбеніцилін, тикарцилін) і уреїдопеніциліни (піперацилін, азлоцилін, мезлоциллин). Антимікробна активність їх однакова, за винятком Klebsiella spp. (Більш активні уреїдопеніциліни). Відмінною характеристикою цих пеніцилінів є активність щодо P. aeruginosa (за дією на синьогнійну паличку ці препарати розташовуються в наступному порядку: азлоцилін = піперацилін> мезлоциллин = тикарциллин> карбеніцилін).

Основними показаннями для призначення карбоксіпеніціллінов і уреїдопеніцилінів є тяжкі госпітальні інфекції різної локалізації (дихальних шляхів, сечовивідних шляхів, інтраабдомінальні, гінекологічні), викликані чутливими (!) Мікроорганізмами. Найбільш часто ці препарати призначаються при лікуванні Gr-негативною інфекції (в т.ч. викликаної P.aeruginosa), а також при наявності змішаної аеробно-анаеробної інфекції.

Антісінегнойнимі пеніциліни не рекомендується застосовувати в якості монотерапії, так як можливий швидкий розвиток стійкості бактерій в процесі лікування (гіперпродукція b-лактамаз); зазвичай призначається комбінація з аміноглікозидами (але не в одному шприці) або фторхінолонами.

Найбільш часті побічні ускладнення при застосуванні антисинегнойную пеніцилінів - гіпернатріємія (небажано для хворих з хронічною серцевою або нирковою недостатністю), гіпокаліємія (небажано для хворих із захворюваннями серцево-судинної системи), кровоточивість (пригнічення активності тромбоцитів). Особливо це характерно для карбенициллина і тикарциліну, найменш токсичний мезлоциллин.

"Захищені" пеніциліни (комбіновані препарати, що містять b-лактами та інгібітори b-лактамаз). До інгібіторів відносяться речовини b-лактамной природи, що володіють мінімальної антибактеріальну активність, але здатні необоротно зв'язуватися з b-лактамазами і пригнічувати їх активність (суїцидні інгібування). В результаті при одночасному застосуванні b-ЛА і інгібіторів b-лактамаз останні захищають антибіотики від гідролізу. У клінічну практику впроваджені три інгібітора: клавулановая кислота, сульбактам та тазобактам. На жаль, далеко не всі відомі b-лактамази чутливі до їх дії.

Ампіцилін / сульбактам ефективний при змішаній аеробно-анаеробної інфекції (интраабдоминальная, гінекологічна, ранева, остеомієліт, сепсис), при менінгіті, викликаному продукують b-лактамазу штамами H.influenzae, а також для профілактики хірургічних інфекцій (при операціях на кишечнику і органах малого тазу ).

Лікарські форми "захищених" пеніцилінів для прийому всередину дозволяють застосовувати їх в амбулаторній практиці.

"Захищені антісінегнойнимі" пеніциліни. Тикарцилін / клавуланова кислота та піперацилін / тазобактам показані для лікування важких інфекцій в стаціонарі, викликаних резистентними штамами бактерій. Слід зазначити, що ефективність цих препаратів знижується при гіперпродукції b-лактамаз (наприклад, при перитоніті).

NB! Якщо відомо, що збудник продукує b-лактамази, не чутливі до відомим інгібіторів (наприклад, синьогнійна паличка) або не утворює b-лактамаз (стрептокок, пневмокок), то призначення "захищених" пеніцилінів недоцільно, тому що їх ефективність буде еквівалентна "незахищеним", а вартість лікування вище.

Крім того, комбінація з інгібіторами буде неефективна при природного резистентності збудника доамінопеніцилін (госпітальні штами ентеробактерій, що продукують b-лактамази).

Важливо відзначити деякі особливості раціонального застосування b-ЛА (перш за все - пеніцилінів) при інфекції, викликаної Staphylococcus aureus. В даний час більшість штамів стафілокока (а госпітальні штами - практично всі) стійкі до природних, аміно-, карбокси- і уреїдопеніциліни, що пов'язано з продукцією плазмідних b-лактамаз. Цю стійкість порівняно легко долається призначенням "пеніциліназою-стабільних" (оксациліну) або "пеніциліназою-захищених" (ко-амоксиклав, уназин) препаратів.

Велику проблему представляє виділення метіціллінрезістентних Staphylococcus aureus (MRSA). Ця резистентність пов'язана з появою у мікроорганізму нового ПСБ, що володіє зниженою аффинностью до всіх b-ЛА. На практиці для детекції метицилінорезистентності зазвичай використовують оксацилін, тому з'явився термін-синонім "оксацилін-резистентність".

При дослідженнях in vitro щодо деяких штамів MRSA цефалоспорини і карбапенеми проявляють досить високу активність і, формально (по діаметру зони пригнічення росту), такі штами оцінюються як чутливі. Однак клінічні дослідження показали, що при наявності метицилінорезистентності ефективність всіх b-ЛА значно знижується незалежно від їх активності in vitro. У зв'язку з цим, при детекції у стафілококів стійкості до оксациллину жоден з b-ЛА (незалежно від їх активності in vitro) не може бути рекомендований для лікування.

З практичних позицій важливо отримання результату з мікробіологічної лабораторії про чутливість S.aureus до оксациллину:

1. При інфекціях, викликаних штамами, чутливими до оксациліну і не продукують b-лактамази, препаратами вибору є природні і амінопеніцилінів.

2. Якщо етіологічний агент продукує b-лактамази, але зберігає чутливість до оксациліну, останній є препаратом вибору. Практично рівну ефективність проявлятимуть захищені пеніциліни, цефалоспорини і карбапенеми.

3. При виявленні оксацилінорезистентними штамів застосування b-ЛА має бути виключено. У зв'язку з високою частотою асоційованої стійкості таких штамів до антибіотиків інших груп перелік альтернативних препаратів обмежений. Препаратом вибору є ванкоміцин, в ряді випадків необхідно додаткове дослідження на чутливість до рифампіцину, Фузидин, ко-тримоксазолу, ципрофлоксацину.

Бактерицидну дію цефалоспоринів має схожість з пеніцилінами і засноване на пригніченні біосинтезу клітинної мембрани.