Індукція ферментів печінки

Як вже говорилося, тривале застосування фенобарбіталу призводить до зміни пігментного метаболізму печінки. Багато інші лікарські препарати, лікарські речовини, і продукти можуть підвищувати активність цитохрому Р-450 і відповідно, змінювати час напіввиведення ліки - об'єкта. Приклади факторів, що можуть викликати клінічно значущі взаємодії: куріння сигарет, хронічний алкоголізм, прийом рифампіцину і деяких протисудомних лікарських засобів (барбітуратів, фенітоїну, карбамазепіну). Швидкість розвитку і оборотність індукції ферментів залежить від індуктора і швидкості синтезу нових ферментів. Цей адаптаційний процес щодо повільний і може займати від декількох днів до декількох місяців. Він також може прискорювати метаболізм самого індуктора - це ауто-індукція.

Два препарату - індуктора широко застосовуються в практиці відділення інтенсивної терапії - це рифампіцин і фенобарбітал. На відміну від фенобарбіталу, розвиток дії якого як індуктора вимагає принаймні, кількох тижнів, рифампіцин як індуктор діє швидко і таке його дію може бути виявлено вже через 2-4 дні і досягати свого максимуму через 6-10 днів. Індукція ферментів, викликана рифампіцином, може призводити до більш вираженим взаємодій з варфарином, циклоспорином. глюкокортикоїдами, кетоконазолм, теофіліном, хінідином, дигітоксином і верапамілом, що вимагає пильного спостереження за пацієнтом і часту корекцію доз препарату - об'єкта. Цитохром може також індукувати протисудомними препаратами, рифампіцином, глюкокортикоїдами і деякими антибіотиками з групи макролідів. Це також може призводити до появи лікарських взаємодій.

ІНГІБУВАННЯ печінкових ферментів

Інгібування ферментів групи цитохромів - це найчастіший механізм, відповідальний за виникнення лікарських взаємодій в практиці відділень інтенсивної терапії. Якщо речовина пригнічує цитохром, то воно змінює і метаболізм препарату - об'єкта. Цей ефект полягає в подовженні часу напіввиведення ліки-об'єкта і відповідно, підвищувати його концентрацію. Деякі інгібітори впливають відразу на кілька ізоформ ферментів, це наприклад макролідних антибіотиків еритроміцин. Для пригнічення відразу декількох ізоформ ферментів можуть бути потрібні великі концентрації інгібітору. Флюконазол пригнічує активність цитохрому 2-9 в дозі 100 мг в день, але якщо дозу підвищити до 400 мг, то буде пригнічувати активність цитохрому 3-4. Че6м вище доза інгібітору, тим швидше настає його дію і тим більше воно виражено. Інгібування взагалі розвивається швидше, ніж індукція, зазвичай його можна зареєструвати вже через 24 години від моменту призначення інгібіторів. Час розвитку максимального пригнічення активності ферментів залежить як від самого інгібітора, так і від ліків - об'єкта. Оскільки ізоформи ферменту відрізняються по генам, впливу навколишнього середовища, віку людини, наявних захворювань при впливі одного і того ж інгібітора ступінь пригнічення активності ферменту у різних пацієнтів може варіювати. Приблизно 5% всіх жителів США мають генетичний дефіцит ізоформи цитохрому 2-6, який бере участь у метаболізмі бета - блокаторів, нейролептиків та антидепресантів. У цих пацієнтів не буває пригнічення цієї форми ферменту хінідином, що спостерігається у всій іншій популяції. Інгібування ізоформи 3А зустрічається часто і викликається великою кількістю препаратів, часто застосовуються в практиці відділення інтенсивної терапії. Це можуть бути. кетоконазол, флюконазол, циклоспорин, ритонавір, дилтіазем, ніфедипін, нікардипін, флуоксетин, хінідин, верапаміл і еритроміцин. Це швидко оборотні інгібітори. Шлях введення лікарського препарату впливає на швидкість розвитку і вираженість пригнічення активності ферменту. Наприклад, якщо препарат вводиться внутрішньовенно, то взаємодія розвинеться швидше.

Високополярние речовини або розчинні у воді метаболіти жиророзчинних речовин виділяються нирками, однак не можна забувати, що в меншій мірі вони виділяються печінкою, з потом і грудним молоком. Водорозчинні речовини, що знаходяться в крові, можуть виділятися з сечею шляхом пасивної фільтрації, активної канальцевої секреції або шляхом блокади активної, або частіше пасивної канальцевої реабсорбції.

Препарати, що знижують швидкість клубочкової фільтрації (СКФ) зазвичай знижують фільтраційний тиск або внаслідок зменшення внутрішньосудинного об'єму, або зниження артеріального тиску, або судинного тонусу ниркових артерій. Зниження СКФ препаратом - об'єктом, наприклад, фуросемідом, може, в свою чергу, обмежити пасивну фільтрацію ліки - мішені, наприклад, аміноглікозидів, що призводить до підвищення їх концентрації в крові. У цей же самий час нефротоксичні препарати, такі, як ті ж аміноглікозиди, можуть зменшувати кількість функціонуючих нефронів і знижувати СКФ, що призводить до накопичення в організмі інших препаратів, таких, як дігоксин. які виводяться майже виключно нирками. Хоча це - непряме взаємодія, воно має величезне значення для пацієнтів ВІТ, і його можна уникнути шляхом ретельного підбору доз препаратів.

Багато розчинні у воді органічні кислоти активно секретуються в першу чергу в проксимальної частини канальця. Активний енергозалежний транспорт органічних аніонів і катіонів - це унікальна система. Пригнічення цих специфічних систем лікарськими препаратами можуть призвести до накопичення препарату - мішені. Конкуренція за транспортні системи ендогенними (наприклад, сечова кислота) і екзогенними речовинами (пеніцилінами, пробенецидом, нестероїдними протівовспалітельнимі препаратами, метотрексатом, сульфаніламідами та цефалоспоринами) може привести до розвитку клінічно значущих лікарських взаємодій. Прикладом такої взаємодії можна простежити на прикладі хінідину і дигоксину. Як вже говорилося раніше, зміни метаболізму дигоксину в органах і тканинах можуть виникати при одночасному призначенні цих двох препаратів. Відбувається відносне зміна обсягу розподілу препарату і одночасно взаємодія іншого роду - конкуренція за транспортні системи в нирках. Зниження виведення дигоксину нирками і одночасна зміна метаболізму препарату можуть призвести до подвоєння концентрації препарату в крові. Цей тип лікарського взаємодії в минулому використовувався в терапевтичних цілях. Препарат пробенецид використовувався для підвищення концентрації в організмі пеніциліну. Реабсорбція відфільтрованих і виділених лікарських препаратів відбувається в дистальної частини канальця і ​​в збірних трубочках. На цей процес впливають зміни концентрації препаратів, об'ємна швидкість діурезу, і рН сечі в порівнянні з таким для сироватки крові. При зміні рН сечі в дистальної частини канальців змінюється транспорт органічних основ і кислот. Ці іонізовані речовини не проходять через мембрану канальців нирок безпосередньо. що збільшує швидкість їх екскреції. Важливий і клінічно значимий приклад таких взаємодій - це використання бікарбонату натрію для ощелачивания сечі і прискорення виведення аспірину або саліцилатів при отруєнні цими речовинами. Оскільки рН змінюється в логарифмічній залежності, при зростанні цього показника на одну одиницю приводить до прискорення ниркової екскреції в десять разів. Урикозуричний ефект пробенециду пов'язаний з блокуванням препаратом активної реабсорбції ендогенної сечової кислоти з проксимальної частини ниркових канальців.

Аспірин також пригнічує реабсорбцію сечової кислоти, проте якщо його застосовувати спільно з пробенецидом, то аспірин ліквідує урикозуричний ефект останнього. Непрямі лікарські взаємодії можуть впливати як на механізми екскреції, так і реабсорбції. Літій реабсорбируется в нирках разом з натрієм, по одному і тому ж механізму. При зменшенні внутрішньосудинного об'єму, наприклад, при використанні тіазидового діуретиків, компенсаторно збільшується реабсорбція натрію і літію в проксимальних канальцях, що в деяких ситуаціях може призвести до накопичення в організмі токсичних кількостей літію.