Грандаксин в клінічній практиці d

Грандаксин є представником групи препаратів, що відносяться до класу бензодіазепінових транквілізаторів. Термін "транквілізатор" веде своє походження від латинського слова "tranquillo", що означає заспокоювати. Транквілізатори визначають як "лікарські засоби, що пригнічують або здатні зменшити вираженість занепокоєння, тривоги, страху та емоційної напруженості" [6]. Однак спектр їх дії значно ширше, тому транквілізатори застосовуються практично у всіх областях медицини: при лікуванні психовегетативних і соматичних розладів, в хірургічній практиці для премедикації і наркозу, в гінекології для лікування клімаксу і передменструального синдрому, при порушеннях адаптації в разі стресу і т. Д . транквілізатори користуються здорові люди в стресових ситуаціях, хворі з різноманітними емоційними розладами, хворі з хронічними соматичними захворюваннями для купірування тривоги і поліпшення якості життя. В даний час більше 50 препаратів - похідних бензодіазепінів - активно застосовуються в медичній практиці.

Численними експериментальними дослідженнями доведено, що фармакологічна дія бензодіазепінів здійснюється через бензодіазепінових рецепторів (БДР) [4,5]. Бензодіазепінових рецепторів разом з ГАМК-ергіческімі рецепторами і хлоридними каналами утворюють рецепторний комплекс. ГАМК є поширеним гальмівним нейротрансмиттером. Бензодіазепін зв'язується з бензодіазепіновими рецептором, збільшується спорідненість ГАМК до рецептора, виділяється ГАМК, що призводить до збільшення частоти відкриття хлорних каналів і. відповідно, збільшення струму хлору всередину нейрона, в результаті чого відбувається гиперполяризация пресинаптического і постсинаптичного нейронів і розвивається процес гальмування, т. е. придушення нейрональної активності.

Оскільки всі транквілізатори на кінцевому етапі використовують в якості основної діючої речовини неспецифічний гальмівний медіатор - ГАМК, це обумовлює широкий спектр гальмують впливів - як на емоційну сферу (зменшення тривоги, страху, напруги), так і на інші рухові, чутливі і вегетативні системи організму ( миорелаксация, купірування судом і спазмів, протибольовий і вегетостабілізуючий ефекти).

Препарат Грандаксин (tofizopam) також належить до групи бензодіазепінових транквілізаторів. Він вперше з'явився в середині сімдесятих років в якості нового оригінального препарату угорської фірми "EGIS" [10,24], в подальшому були синтезовані ще 2 препарату цієї ж групи - girisopam, nerisopam, однак вони не знайшли застосування в клінічній практиці [14].

Основною особливістю цієї групи препаратів є місце розташування нітрогену групи. Якщо у традиційних бензодіазепінів нітрогену група знаходиться в положенні 1-4, то у вищеописаних препаратів вона розташована в положенні 2-3, в зв'язку з чим їх зазвичай позначають як 2-3 бензодіазепіни.

Ці препарати мають унікальні та специфічними особливостями. В експериментах на тваринах встановлено, що тофізопам не зв'язується в ЦНС ні з 1-4 бензодіазепіновимі, ні з ГБМК-рецепторами, але потенціює зв'язування інших бензодіазепінів з БДР [19,20].

Показано, що місця зв'язування тофізопама локалізовані виключно на базальних гангліях. Передбачається, що 2-3 бензодіазепіни в основному зв'язуються з проекціями нейронів стриатума [14]. Tofisopam володіє також змішаними особливостями як агоністів, так і антагоністів допаміну [12,18].

В даний час виділяють наступні клінічні ефекти бензодіазепінів:

Протівотревожний або анксиолитический;
Седативний (заспокійливий);
Гіпнотичний (снодійний);
Антифобический (протівостраховий);
міорелаксуючий;
вегетостабілізуючий;
Антіконвульсівнимі (протисудомний);
Антіпароксізмальний.

Серед транквілізаторів вдається виділити групи препаратів з менш специфічними ефектами і з більш цілеспрямованим (селективним) дією.

Нерідко, особливо в амбулаторній практиці необхідно зняти тривогу і занепокоєння, не викликавши при цьому значною седації. У цих випадках використовують денні транквілізатори - препарати, що не викликають денної сонливості. Грандаксин є анксіолітиком без седативно-гіпнотичного дії, що не порушує виконання психомоторной і інтелектуальної діяльності, але при цьому володіє легким стимулюючим ефектом [11].

Міорелаксуючий ефект більшості транквілізаторів нерозривно пов'язаний з їх протидії тривожним дією, однак нерідко він викликає небажане відчуття розслабленості, млявості, що може викликати значні труднощі при амбулаторному лікуванні працюючого пацієнта. У цих випадках актуальним є препарат з анксіолітичну дію, але без миорелаксирующего ефекту. Грандаксин не викликає миорелаксирующего ефекту, і, тому цілком може застосовуватися у пацієнтів, які продовжують виконувати свої професійні обов'язки.

Вегетатівностабілізірующім ефектом також володіють всі транквілізатори. Вважають, що у тофізопама (грандаксин) він виражений в найбільшою мірою. Показано, що тофізопам особливо ефективний відносно вегетативних розладів, що супроводжують тривогу.

На відміну від звичайних бензодіазепінів (1,4-бензодіазепіни), тофізопам не володіє протисудомну і протівотреморним ефектами.

Застосовуючи транквілізатори, особливо бензо-діазепінового ряду, лікарі нерідко стикаються з негативними реакціями, характерними для цієї групи препаратів. До них відносяться:

Гиперседации або "поведінкова токсичність";
Звикання і залежність;
Феномени скасування і віддачі.

Гиперседации або "поведінкова токсичність" - характерні побічні дії транквілізаторів. Вони проявляються денною сонливістю, міорелаксацією, млявістю, несистемним запамороченням, психомоторної загальмованістю, зниженням швидкості реакції і концентрації уваги. Все вищевказане призводить до зниження активності, труднощі в управлінні транспортом і ускладнень у виконанні своїх професійних обов'язків. У людей похилого віку (особливо при цереброваскулярної недостатності) це може проявлятися порушенням координації рухів, атаксією, дезорієнтацією і навіть спутанностью.

Звикання і залежність. Однією з найбільш важких проблем при вживанні транквілізаторів є фізична і психологічна залежність аж до формування токсикоманії. Однак, ці побічні ефекти істотно залежать від дози, тривалості прийому, стратегії відміни препарату. Ризик появи залежності зростає в осіб, схильних до зловживання алкоголем, мимовільного підвищення доз препарату, при тривалому і безперервному прийомі [6].

Феномени скасування і віддачі виникають при різкому зниженні концентрації препарату в крові в результаті зниження дози або його раптовій відміні. Клінічно синдром відміни проявляється наростанням тривоги, дратівливості, инсомнией, слабкістю, головним болем, м'язовими посмикуваннями і болями, тремором, пітливістю, запамороченням, нудотою, втратою апетиту, підвищена чутливість до сенсорних стимулів, порушенням сприйняття, деперсоналізацією, дереалізацією, а іноді і сплутаністю свідомості [ 4,8].

Найбільш адекватним способом попередити подібні явища вважається поступове зниження доз препарату при завершенні лікування.

Тофізопам вигідно відрізняється від більшості бензодіазепінових препаратів щодо цих негативних властивостей. Тофізопам не викликає седативного ефекту в звичайних дозах, і не індукує сон навіть у субтоксических дозах [15,17). У терапевтичних дозах не потенціює дію барбітуратів і етанолу [18,23]. Тофізопам володіє дуже низькою токсичністю, незначними побічними ефектами. Призначення тофізопама не призводить ні до фізичної, ні психічної залежності. [24] Після повторних призначень препарату не спостерігається розвиток толерантності до нього. При використанні тофізопама не відзначено синдрому відміни.

Клінічне застосування транквілізаторів

Широкий спектр фармакологічної дії транквілізаторів зумовив їх застосування в клінічній практиці.

Транквилизирующие або анксіолітичні властивості препаратів цієї групи, перш за все, знайшли своє застосування в лікуванні тривожних розладів як перманентного, так і пароксизмально-го характеру. Перманентні тривожні розлади в общесоматической практиці зазвичай протікають як психовегетативні синдроми. У цьому контексті швидке купірування тривоги і її вегетативного супроводу дозволяє поліпшити якість життя і повернути хворому оптимізм щодо прогнозу хвороби.

Слід зазначити широке застосування транквілізаторів при пароксизмальній тривозі ( "панічних атаках") (ПА), тобто "Вегетативних кризах" або панічних розладах (ПР) [2, 13, 22]. Використання транквілізаторів при панічних розладах доцільно в якості: а) допоміжний засіб для прискорення клінічного ефекту, оскільки власний антипанічне ефект антидепресантів носить відстрочений характер; б) для корекції тривоги та панічних розладів, посилення яких спровоковано початком прийому АТ; в) в тих випадках, коли доза антидепресанту недостатня, а її підвищення лімітовано побічними ефектами.

Застосування грандаксин в цих ситуаціях виправдано як з точки зору його анксиолитического, так і вегетостабилизирующего ефектів. Відсутність седативного, миорелаксирующего ефектів дозволяють проводити лікування в амбулаторних умовах, не порушуючи звичного для пацієнта розпорядку життя (не припиняючи професійної діяльності, водіння машини і т. Д.). Не можна виключити, що деякий допамінергічного ефект грандаксин обумовлює його підвищення продуктивності лікарських і сприяє певній поведінкової корекції. Не випадково препарати 2-3 бензодіазепінів іноді позначають як атипові нейролептики [14]. У разі панічних розладів ці властивості грандаксин можуть бути корисні для купірування вторинних розладів, зокрема, агорафобіческого, істеричного та іпохондричного синдромів.

Погіршення психічного та фізичного стану жінки перед місячними описано ще за часів Гіппократа. Цей стан в лікарській практиці позначають як передменструальний синдром (ПМС), "синдром передменструального напруги" або "Предменструальное дисфоричного розлад". У вираженій формі цей синдром зустрічається у 8% - 25% жінок репродуктивного віку.

Згідно DSM-IV для виділення ПМС використовують такі клінічні критерії:

Патогенез ПМС досі остаточно не ясний. Відзначається генетична схильність. яка посилюється під впливом різних факторів. Важливе значення при ПМС грають нейротрансміттерние фактори, а також зміни інших модуляторів поведінки і настрою: простагландинів, енкефалінів і ін. Провідну роль відводять гормональних коливань менструального циклу. Сьогодні вже доведено тісний зв'язок між статевими гормонами і діяльністю мозку. Відомо, що статеві гормони можуть впливати на нейрони ЦНС, впливаючи на збудливість нейронів і синаптичних характеристики; завдяки цим ефектам вони впливають на збудливість, настрій і сон. Показано, що активність таких нейротрансмітерних систем, як адренергічні, дофамінергічних, ГАМК-ергічні, холинергическая і серотониновая, регулюються статевими гормонами. Встановлено, що активує роль естрогенів пов'язана з підвищенням чутливості рецепторів до нейротрансміттерам в естроген-чутливих нейронах, що призводить до антидепресивний ефект. У передменструальному періоді, тобто періоді знижених рівнів естрогенів, найбільш часто відзначаються емоційно-афективні розлади. Для лікування ПМС використовують кілька терапевтичних тактик:

При легких варіантах синдрому використовують психотерапію (аутотренінг, медитація, релаксація), фізіогенние методи лікування (фототерапія, депривація сну, масаж, бальнеотерапія), симптоматичну терапію (аналгетики, діуретики, транквілізатори).
При важких варіантах перебігу:
а) гормональні препарати, подавляюшем овуляцію: агоністи гонадотропін-релізинг-фактора (ГРФ) або даназол, високі дози естрогенів;
б) антидепресанти (АТ), що впливають на метаболізм серотоніну в мозку: селективні блокатори і стимулятори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) і (ССОЗС).

Ефективність терапії гормональними препаратами, зокрема, агоністами ГРФ, досить висока, проте продукується при цьому зниження гонадних функції саме по собі може приводити до соматичних ускладнень - остеопорозу і порушень з боку серцево-судинної системи. Крім того, гормональна терапія нерідко викликає психологічний опір жінок, і вони вважають за краще страждати від періодично повторюваних симптомів ПМС. ніж приймати гормони.

З огляду на все це, останнім часом при лікуванні ПМС використовують препарати, що зменшують емоційно-афективні та мотиваційні порушення і вдруге впливають на виникнення вегетативних і обмінно-ендокринно-метаболічних розладів.

Після лікування у жінок достовірно покращився сон, зменшилися особистісна тривога і депресія. покращилася якість життя. Слід також зазначити, що Гранлаксін виявився ефективним і відносно специфічних гормонально-обумовлених симптомів ПМС, таких як набряклість, набухання і болючість молочних залоз і болі внизу живота, що ще раз підтверджує тісний зв'язок між мозковими структурами і статевими гормонами.

Артеменко А.Р. з співавт. [1] вивчали ефективність застосування грандаксин у 30 хворих з психовегетативними розладами, контролем служила група з 20 здорових випробовуваних. Найбільш частими клінічними симптомами у вивчених хворих були астенічні прояви (100%). емоційні порушення (98%), порушення сну (93%), головний біль (93%), лабільність артеріального тиску (90%), гіпергідроз (86%), акроціаноз (83%), міофасціальіие синдроми на різних рівнях (80%) , кардіалгії (73%), гіпервентіляціонного розлади (62%). Дослідження було проведено з застосуванням сучасних клінічних, психологічних і електрофізіологічних методів. В результаті 4-х тижневого прийому грандаксин в дозі 100 мг (50 мг вранці і 50 мг вдень) у хворих виявлені виразні позитивні зміни стану. Так, у 50% відзначений дуже хороший ефект, у 43 - хороший, і у 7% лікування виявилося неефективним.

Після 4-х тижневого лікування у хворих достовірно зменшилася стомлюваність, знизилася вираженість емоційних розладів, порушень сну і апетиту; зменшилися прояви феномена Рейно і пітливості, повністю регресував неінфекційний субфебрилітет, зменшилися головні болі, гіпервентіляціонного прояви, коливання артеріального тиску, кардіалгії та порушення функції шлунково-кишкового тракту. На тлі лікування грандаксин сумарний бал по вегетативної анкеті достовірно знизився з 64,7 балів до 39,5 балів.

В результаті лікування істотно знизилися показник емоційної напруженості, покращилася якість життя і зменшився показник суб'єктивної оцінки порушення здоров'я (по ВАШ).

Проведені фізіологічні дослідження (варіативність ритму серця і кардіотести) показали, що після лікування підвищилася активність парасимпатичної ланки регуляції в стані спокою і збільшилася симпатична реактивність. Таким чином, поряд з клінічним поліпшенням ефект грандаксина включав психо-фізіологічні зміни, наближаючи показники хворих до паттерну здорових випробовуваних. Виявлено досить стійкий ефект застосування препарату: катамнестичних дослідження показало стабільність позитивних зрушень протягом 2-х місяців.

Соматичні розлади функціонального характеру.

Окремі дослідження були проведені по вивченню ефективності грандаксин при соматичних розладах. Так, Kato R. et al. [16] показали, що у хворого пароксизмальної суправентрикулярної тахікардією Грандаксин зменшив частоту нападів і елімінувати суб'єктивні симптоми аритмії. Виявилося, що препарат-впливає на варіабельність ритму серця, збільшуючи її разом зі збільшенням вкладу високочастотних складових і зниженням індексу LF \ NF, тобто відновлює вегетативний баланс. В літературі наводяться дані про сприятливий вплив грандаксин на коронарний кровотік і потреба міокарда в кисні [10].

Осипенко М.Ф. з співавт. [7] застосували тофізопам у 43 хворих з функціональними розладами гастро-інтестинального тракту і виявили, що препарат покращує не тільки психоемоційні і вегетативні порушення у хворих, але і коррегирует функцію кишечника, зокрема, покращує кишковий пасаж у хворих з синдромом подразненого кишечника.

Таким чином, Грандаксин (тофізопам), будучи похідним бензодіазепіну, володіє як типовими для цієї групи препаратів анксиолитическими ефектами, так і рядом унікальних властивостей: не має седативного, міорелаксіруюшего і протисудомної ефектів, що не посилює дію алкоголю, чи не порушує уваги, не викликає звикання і залежності. Грандаксин надає безсумнівну вегетостабілізіруюшее дію. Подібні якості визначили широке використання грандаксин в амбулаторній практиці: при лікуванні психовегетативних розладів, в тому числі і в разі стресових реакцій; при функціональних розладах різних соматичних систем; при необхідності проведення лікування без відриву від професійної діяльності, у літніх пацієнтів з соматичними та когнітивними розладами.