фармакологія гестагенів
В даний час є досить великий вибір препаратів володіють прогестагенних дією, але розрізняються за іншими біологічних ефектів, обумовлених хімічною структурою прогестіна. Ці відмінності зумовлюють необхідність диференційованого підходу до вибору конкретного препарату для контрацепції або лікування з урахуванням індивідуальних особливостей кожної пацієнтки.
Диференційовані підходи до застосування прогестагенів визначаються їх здатністю зв'язуватися з рецепторами прогестерону (гестагенний ефект) та інших стероїдів (андрогенів, естрогенів, кортизолу, альдостерону), а також впливом на ферменти (сульфатаз, 3-β-гідроксістероіддегідрогеназу, 17-β-гідрокстероіддегідрогеназу, 5 -α-редуктазу, ароматазу, каталазу, сульфотрансферазу) і білки (альбуміни, транскортином, глобулін, що зв'язує статеві стероїди), які беруть участь у метаболізмі стероїдів.
Тільки вільний прогестаген, що має спорідненість до того чи іншого рецептора може зв'язатися з ним і надати ту чи іншу дію. Кон'югований з сульфатами стероїди можуть активізуватися за допомогою розщеплення сульфатаз, хоча і мають велику спорідненість до альбуміну. Похідні норстероидов стають активними після розпаду на метаболіти, тому що тільки норетістерон зв'язується з рецепторами прогестерону. Винятком з цього є левоноргестрел, який активний без попереднього метаболізму. Стероїди, пов'язані з альбумінами і глобулінами, неактивні. Зв'язування стероїдів з альбумінами неспецифічно. Глобуліни - спеціфіескіе переносники: транскортином пов'язує кортизол і гестагени, глобулін, що зв'язує статеві стероїди (секс-стероідсвязивающій глобулін-СССГ, тестостерон-естрадіолсвязивающій глобулін-ТЕСГ) - андрогени і естрогени.
Спорідненість гестагенів до рецепторів визначає в першому розгляді його біологічні ефекти. Все прогестини в основному володіють гестагенним дією різного ступеня, а також можуть надавати деякий естрогенний, анаболічний, андрогенний, антиандрогенний та інші ефекти. Чим більше доза, тим більше виражено дію.
Для правильної оцінки активності прогестагену використовується індекс селективності - співвідношення максимальної концентрації прогестіна, при якій виявляються його андрогенні властивості до мінімального його кількості, необхідній для прогестагенного відповіді.
Іншими словами, чим менше кількість прогестагену, необхідне для прояву його прогестагенних властивостей, і більше кількість, коли він починає проявляти свої андрогенні властивості, як побічні ефекти, тим вище селективність прогестагену або чим вище селективність прогестагену, тим менше пов'язаних з андрогенностью препарату побічних ефектів.
Натуральний прогестерон - високоселективний гестаген. Він не робить ні естрогенного, ні андрогенного впливу на організм, проте він і найменш активний в порівнянні з синтетичними прогестинами; нейтралізується в шлунку, тому для перорального застосування використовується мікронізована форма. Також є трансдермальна і ін'єкційна форми прогестерону.
Частина надійшов в організм прогестерону зв'язується з рецепторами і виявляє свою біологічну дію. Частина, що залишилася зв'язується з білками крові (транскортином в меншій мірі, тому що більшість місць зв'язування в транскортином зайнято кортізолом, які мають більшу спорідненість, і альбуміном) і швидко виводиться. Метаболізм протікає по схемі: прогестерон - аллопрегнанолон - прегнанолон - прегнандіол. Останні два метаболіти не володіють біологічною активністю: зв'язуючись в печінці з глюкуроновою і сірчаною кислотами (кон'югування з сульфатами і глюкуронідами), вони потім виводяться. 17-гідроксіпрогестерон метаболізується до прегнантриола і також виводиться з сечею.
Похідні тестостерону метаболізуються також, як натуральні стероїди: розпад на метаболіти, гідроксилювання, кон'югтрованіе з сульфатами і глюкуронідами, екскреція.
Похідні тестостерону, що відносяться до норетінодроновой групі, мають гестагенним дією, незначним естрогенним і не надають андрогенного ефекту. Левоноргестрел зовсім не має естрогенного ефекту, але має незначний андрогенну дію. Однак дози, що застосовуються для контрацепції настільки малі, що вірилізуючий ефекту не відмічено. Левоноргестрел має слабку анаболічнимдією, може сприяти появі акне. Виразність гестагенного ефекту прогестагенів обумовлена різним їх спорідненості з рецепторами прогестерону. Рецептори до прогестерону є в багатьох тканинах організму жінки. Зокрема, в головному мозку, кісткової системи, судинної стінки, в матці, в клітинах цервікального каналу, сечового міхура, в тканинах молочної залози, стінках судин і т.д. І саме з цим пов'язано як контрацептивний дію прогестагенів, так і їх можливе системний вплив на організм жінки.
Спорідненість гестагенів до цитозольним рецепторів стероїдних гормонів різних класів (відносні величини)
Примітка. за 100% було прийнято связиваеніе промегестона R5020 з гестагенними рецепторами, метріболона R1881 з рецепторами для андрогенів, 17-β-естрадіолу з естрогенними рецепторами, альдостерону з мінералокортикоїдної і дексаметазону з глюкокортикоїдними рецепторами
Синтетичні прогестагени більш активні і менш селективна (виборчі) в порівнянні з природним прогестероном, тому спорідненість гормону до рецептора не є підставою для підтвердження характеру фармакологічного ефекту, використовуваного для обґрунтування терапевтичних показань. Таким підтвердженням є спеціальні тести, за допомогою яких визначається біологічна активність стероїду in vivo, яка не завжди повністю корелює з отриманими in vitro рецепторними характеристиками. Це пов'язано з тим, що ефект гестагену визначається не тільки характером взаємодії гормону з відповідним рецептором, а й його фармакокинетикой. Крім того, оскільки гестагени часто застосовують спільно з естрогенами, дія препарату оцінюється в сукупності, з урахуванням того, що гестагенний і естрогенний компоненти впливають на активність один одного (наприклад, частковий андрогенний ефект гестагену може протидіяти впливу естрогенів).
Фармакологічні ефекти різних гестагенів
Список скорочень.
Е - естрогенний
АЕ - антіестрогенний
А - андрогенний
АА - антиандрогенний
ГК - глюкокортикоїдний
АГК - антиглюкокортикоїдної
АМК - антимінералокортикоїдними
АГТ - антигонадотропні
АНБ - анаболічний
В - вірілізірующая
Ф - фемінізується
- До високоандрогенних прогестинам відносяться норетістерон, лінестренол, етінодіола ацетат;
- прогестини з помірною андрогенною активністю - норгестрел і левоноргестрел.
У КОК мінімальна андрогенна активність прогестинів нівелюється сукупним естрогенів-гестагенним дією на стероїдогенез.
Властивості гестагенів з мінімальної андрогенної активністю не однакові. Наприклад, медроксипрогестерона ацетат має глюкокортикоїдної активністю, що визначає його негативні дозозалежні впливу на метаболізм. Дезогестрел також характеризується мінімальної андрогенної активністю, що в поєднанні з високою прогестагенной активністю надає дезогестрелом властивості найбільш селективного гестагену [4]. Селективність прогестагену визначається за індексом, що відображає ступінь зв'язування з рецепторами прогестерону і андрогенів і відповідно бажані прогестагенних і небажані андрогенні ефекти.
Активний метаболіт дезогестрела має більш високу афінність до рецепторів прогестерону в порівнянні з левоноргестрелу і норетистерону і дуже низькою афінності до рецепторів андрогенів (значно нижчою, ніж у левоноргестрелу і норетистерону). Ці особливості гестагенного компонента дозволяють використовувати КОК, до складу яких входить дезогестрел, як лікувального препарату у жінок з гіперандрогенією.
Основною відмінністю сучасних прогестагенів є їх висока селективність і низька андрогенна активність, які в сукупності дозволили звести до мінімуму вплив КОК на метаболічні показники. У дослідженні H.Kloosterboer і співавт. (1988) відносний аффинитет зв'язування з рецепторами до прогестерону для гестодену склав 350%, 3-кето-дезогестрелу (активногометаболіту дезогестрела) - 260%, левоноргестрела - 135%. Чутливість до рецепторів тестостерону для 3-кето-дезогестрелу - 6,5%, гестодену - 13,4% і для левоноргестрела - 15,3%, таким чином, по андрогенної активності вивчені препарати розмістилися в наступному порядку: левоноргестрел> гестоден> 3 кето-дезогестрел. Індекс селективності, представлений як співвідношення концентрації прогестагена, необхідної для витіснення ліганда з зв'язку з рецепторами до прогестагенной і тестостерону, склав для 3-кето-дезогестрелу 40, гестодену - 25, левоноргестрела - 8,8 (рис. 2). Більшість прогестагенів, що входять до складу сучасних КОК, в 80-100% зберігають свою активність після проходження через печінку.
Ступінь спорідненості різних прогестагенів до рецепторів прогестерону в матці
Мінімальна доза прогестагену, що надає ефект на ендометрій
Володіє високою біодоступністю і прогестагенной активністю, не має активних метаболітів, має виражені антиестрогенами властивостями, що допомагає нейтралізувати небажані метаболічні ефекти естрогенів. У меншій мірі, ніж дезогестрел і норгестимат пригнічує овуляцію. При порівнянні з іншими прогестагенами третього покоління гестоден по своїй хімічній структурі і активності найбільш близький до натурального прогестерону
Після прийому всередину дезогестрел перетворюється в печінці в 3-кето-дезогестрел - біологічно активний метаболіт. Дезогестрел володіє мінімальної андрогенної активністю. У комбінації з високою прогестагенной активністю подібні властивості надають дезогестрел властивості найбільш селективного прогестагена.
Норгестимат здатний перетворюватися в левоноргестрел. Норгестимат є продрагом по відношенню до левоноргестрелу, хоча його метаболіти мають таку ж біологічну активність. Левоноргестрел і гестоден виводяться з організму в незміненому вигляді.
Дієногест об'єднує в собі властивості 19-норстероидов з перевагами похідних прогестерону. На відміну від інших прогестагенів диеногест не зв'язується зі специфічними транспортними білками і тому не витісняє тестостерон з його зв'язку з ГСПС або кортизол з його зв'язку з КСГ, не відбувається збільшення їх активних фракцій і посилення біологічних ефектів. Дієногест має виражену прогестагенной дію на ендометрій. Крім того, у дієногеста не було виявлено ніяких естрогенних, андрогенних і мінералокортікостероідних ефектів. диеногест робить деякий антіпрогестагенное, низька естрогенну і антиестрогенна дію. Крім цього, вказується на антиандрогенний ефект, що становить близько 30% від активності ципротерону ацетату (тобто можна порівняти з антиандрогенним ефектом дезогестрела). Помірно виражена антигонадотропні активність дієногеста пояснює його переважне використання для гормонозаместительной терапії.
На нашому форумі ви можете задати питання про проблеми свого здоров'я, отримати підтримку і безкоштовну професійну рекомендацію фахівця, знайти нових знайомих і поговорити на хвилюючі вас теми. Це дозволить вам зробити власний вибір на підставі отриманих фактів.
Зверніть увагу! Діагностика і лікування віртуально не проводяться! Обговорюються тільки можливі шляхи збереження вашого здоров'я.
Бесіди з досвідченим психологом по Skype. Консультації, психотерапія.
Вартість 1 години - 500 руб. (З 02:00 до 16:00, час московський)
З 16:00 до 02:00 - 800 р / год.
Реальний консультативний прийом обмежений.
Раніше зверталися пацієнти можуть знайти мене по відомим їм реквізитами.
Нотатки на полях
Натисни на картинку -
дізнайся подробиці!
Посилання на зовнішні сторінки
Тема від 05.09.08 актуальна!
Залишився неоціфрованним 3-й тому МКБ. Бажаючі надати допомогу можуть заявити про це на нашому форумі
05.09.08
В даний час на сайті готується повна HTML-версія МКБ-10 - Міжнародної класифікації хвороб, 10-я редакція.
Бажаючі взяти участь можуть заявити про це на нашому форумі
25.04.08
Повідомлення про зміни на сайті можна отримати через розділ форуму "Компас здоров'я" - Бібліотека сайту "Острівець здоров'я"