Досвід застосування ритуксимабу в лікуванні ревматоїдного артриту, # 04

Ревматоїдний артрит (РА) - хронічне запальне захворювання суглобів, при якому вражається в першу чергу синовіальна оболонка, а також суглобові хрящі і крайові зони кістки. Для РА характерно неухильно прогресує, рецидивуючий перебіг і різке зниження якості життя з ранньої інвалідизації.

Патогенез РА складний і не до кінця вивчений: відомо, що провокуючими факторами в розвитку захворювання є активація і проліферація імунокомпетентних клітин (макрофагів, Т- і В-лімфоцитів), виділення ціотокінов, факторів росту, а також синтез аутоантитіл (наприклад, антіцітруллінових антитіл) і формування імунних комплексів (ревматоїдного фактора).

Для лікування РА використовується широкий спектр препаратів, що мають симптоматичним ефектом або впливають на окремі ланки патогенезу захворювання (хвороба-модифицирующая терапія). Ранній початок і тривалість базисної терапії відносять до сприятливим ознаками прогнозу при РА. Раціональне застосування цих препаратів на ранніх етапах хвороби істотно покращує безпосередній, віддалений функціональний і навіть життєвий прогноз, однак у багатьох випадках їх використання не дозволяє контролювати прогресування захворювання, розвиток загрозливих для життя ускладнень або асоціюється з важкими побічними ефектами.

За останні роки погляд на РА як на потенційно невиліковне і прогностично несприятливий захворювання переглядається. Це багато в чому пов'язано з розширенням можливостей ранньої діагностики РА, що дозволяє починати активну терапію в дебюті хвороби, і розробкою нового класу базисних протизапальних препаратів (БПВП), так званих «біологічних агентів», які селективно блокують важливі ланки иммунопатогенеза.

До недавнього часу патогенетичні механізми розвитку РА розглядалися головним чином з точки зору дефектів Т-клітинної иммунорегуляции і гіперпродукції «прозапальних» цитокінів, в першу чергу фактора некрозу пухлини-a (ФНП-α), a також інтерлейкінів (ІЛ-1 і ІЛ-6 ). Це послужило підставою для широкого впровадження в клінічну практику інгібіторів ФНП-α, до яких відносяться химерні (інфліксімаб) і повністю людські (адалімумаб) антитіла до ФНО-α.

Однак є дані про те, що приблизно чверть пацієнтів з РА не відповідають на терапію інгібіторами ФНП-a. Частина хворих частіше після 5-6 ін'єкцій, а іноді і в більш пізні терміни терапії инфликсимабом не відзначають подальшого клінічного поліпшення (ефект «вислизання»).

Але, як відомо, РА досить гетерогенне з точки зору патогенетичних механізмів захворювання, а гіперпродукція ФНП-α є хоча найважливішим, але далеко не єдиним механізмом запалення і тканинної деструкції при РА.

До недавнього часу вважалося, що антителопродуцирующих В-клітини відіграють вторинну роль при РА, виробляючи IgM, IgG, IgA ревматоїдного фактора (РФ). Сьогодні безсумнівна роль В-клітин як антігенпрезентірующіх клітин. Диференційовано захоплюючи антиген за допомогою імуноглобуліну на клітинної поверхні, В-клітина представляє його Т-лімфоцити. В-клітини, які синтезують РФ, мають унікальну здатність взаємодіяти з імунними комплексами і «презентировать» широкий спектр аутоантигенов, а активовані В-клітини експресують ко-стімуляторние молекули (В7 і CD40), необхідні для повноцінної активації Т-клітин. Обговорюється і ефекторна роль В-клітин у розвитку суглобової деструкції при РА, яка реалізується за рахунок синтезу «прозапальних» цитокінів (ФНП-α, ІЛ-1 і лімфотоксин), а також ІЛ-6 та ІЛ-10, які надають додаткове стимулюючу дію на В-лімфоцити.

Досить новим методом лікування РА вважають застосування анти-B-клітинних препаратів - а саме єдиного зареєстрованого на сьогоднішній день препарату цієї групи - ритуксимабу. Ритуксимаб є генно-інженерні химерні високоафінні моноклональні антитіла до поверхневих рецепторів В-лімфоцитів - CD20. CD20 - клітинний мембранний антиген, експресія якого характерна для «ранніх» і зрілих В-лімфоцитів, які не експресується на стовбурових, «ранніх» пре-В і плазматичних клітинах. Тому видалення CD20 В-лімфоцитів чи не порушує По-клітинну імунну відповідь. Вважають, що дія ритуксимабу полягає у видаленні В-лімфоцитів за рахунок комбінації декількох механізмів - комплементзавісімая клітинна цитотоксичність, антитілозалежна клітинна цитотоксичність і індукція апоптозу В-клітин.

Офіційне показання для ритуксимабу - це активний РА у дорослих в комбінації з метотрексатом при непереносимості або неадекватній відповіді на поточні режими терапії, що включають один або більше інгібіторів фактора некрозу пухлин-альфа (ФНП-a).

Це дослідження присвячене застосуванню цього препарату в рамках створення національного регістру Республіки Татарстан.

матеріали та методи

У дослідження були включені шість пацієнтів, діагноз РА у яких був підтверджений за критеріями Американської колегії ревматологів (АКР) 1987 року. Характеристика хворих представлена ​​в таблиці.

Всі пацієнти отримували базисну терапію РА: метотрексат в дозі 75-10 мг в тиждень; троє пацієнтів, крім того, отримували 75-10 мг глюкокортикостероїдів на добу. Всі пацієнти також отримували нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) в адекватних добових дозах. Проте, на тлі проведеної терапії відзначалася стабільно висока активність захворювання. Одна пацієнтка отримувала інфузії инфликсимаба, які теж не мали ефекту - після сьомої інфузії був відзначений «ефект ускользания». Після скасування інфліксімаба було прийнято рішення призначити рітуксімаб. Всі хворі на тлі лікування ритуксимабом продовжували отримувати базисну терапію метотрексатом.

У всіх хворих були позасуглобні прояви (ревматоїдні вузлики - 1, полінейропатія - 2, сухий кератоконьюктівіт - 1, схуднення і субфебрилітет - 4, синдром Рейно - у 1 пацієнта).

Ритуксимаб вводили двічі з інтервалом в два тижні: по 1000 мг в 500 мл фізіологічного розчину внутрішньовенно крапельно протягом 6 ч. Лікування проводили за стандартною схемою.

Оцінка клінічних та лабораторних показників лікувального ефекту проводилася до початку введення ритуксимабу, перед другим введенням препарату і через 8, 16, 24 і 48 тижнів після першої інфузії.

Ефективність лікування оцінювали за клінічними критеріями АКР і індексу активності хвороби DAS 28 (EULAR).

Всі 6 пацієнтів, включені в реєстр, отримали 2 інфузії ритуксимабу і спостерігалися протягом 24-48 тижнів.

Позитивний ефект терапії ритуксимабом був відзначений у всіх пацієнтів. До 8-му тижні лікування наступало достовірне поліпшення, яка досягала максимуму до 16-му тижні. Зазначалося зменшення болю по візуально-аналоговою шкалою (ВАШ, мм), тривалості ранкової скутості, числа хворобливих і припухлих суглобів, знижувалася потреба в нестероїдних протизапальних засобів аж до повного скасування (р <0,05). Двое пациентов полностью прекратили прием глюкокортикостероидов, один пациент уменьшил дозу до 5 мг в сутки. Выявлено значительное (р <0,05) снижение СОЭ и С-реактивного белка. Эффективность терапии по критериям АКР составила 50% у 3 и 70% у 3 пациентов, по DAS 28 эффект рассматривался как удовлетворительный — у двух, хороший — у трех больных, у одного пациента достигнута полная клинико-лабораторная ремиссия к 16 неделе.

До 24-му тижні у двох пацієнток отриманий ефект ослаб, що виражалося в погіршенні клініко-лабораторних показників. У зв'язку з цим було проведено повторний курс терапії препаратом - дві інфузії з інтервалом в 2 тижні. До 32-му тижні спостереження у однієї хворої виявлено значне поліпшення клініко-лабораторних даних, друга пацієнтка відзначає відсутність ефекту після другого курсу лікування (період спостереження склав 4 тижні).

Ми не спостерігали небажаних явищ на фоні терапії ритуксимабом. Переносимість препарату розцінюється як хороша.

Таким чином, застосування ритуксимабу у хворих РА, в тому числі з неадекватною відповіддю на базисні препарати, має виражений тривалий клініко-лабораторний ефект. Подібна терапія дозволяє знизити ризик ранньої інвалідизації, покращити якість життя пацієнтів і віддалений прогноз захворювання.

І. Г. Саліхов. доктор медичних наук, професор
Л. І. Мясоутова
М. Ю. Бадєєва
Е. Р. Кирилова. кандидат медичних наук
С. А. Лапшина. кандидат медичних наук
Р. Д. Абдракіпов
КДМУ. Кривий Ріг