Антипроліферативну дію інтерферонів

Антипроліферативну дію інтерферонів - механізми

Деякі функції лежать в основі антипролиферативного дії інтерферонів. Більшість зі складових противоинфекционной активності інтерферонів грає ту чи іншу роль і в їх протипухлинному ефекті.

Згадуване збільшення синтезу МХ-протеїнів. є інгібіторами транскрипції мРНК, ферментів системи 2'-5'-олігоаденілатсинтетаза, що пригнічують трансляцію, необхідну для синтезу клітинних білків, виснаження внутрішньоклітинних запасів триптофану, що веде до порушення білкового синтезу в клітині, мають велике значення в антипроліферативні, в тому числі протипухлинному, дії інтерферонів .

Значення зміни рівня 2'5'-синтетази в антипроліферативну дію ІФН-а підтверджено клінічними спостереженнями: показана кореляція ступеня підвищення рівня ферменту з ефективністю терапії у хворих з карциноидом кишечника і лімфоми.

Не менш значущим в антипроліферативну дію інтерферонів є і інший механізм. Сигнал, що передається ядру клітини в результаті зв'язування інтерферону з інтерферонову рецептором, зменшує експресію протоонкогенов, зокрема з-тус і c-fos, що беруть участь в регуляції клітинного росту.

Придушення активності цих протоонкогенов веде до блокади клітинного циклу, накопичення клітин у фазі G0, в результаті чого проліферація різко сповільнюється або навіть припиняється, так як більшість клітин піддаються апоптозу. Цей процес звернемо, і через деякий час після видалення інтерферону клітинна проліферація може відновитися в колишньому темпі, при цьому експресія онкогенів, пригнічена в присутності інтерферону, після його видалення з організму також може відновитися на колишньому рівні.

Точно так же дію інтерферонів в більшості випадків не викликає незворотних процесів в клітинах, генотип яких змінено під впливом інтеграції генома вірусу в ДНК клітини. Тривале застосування інтерферону в цих випадках може відновити нормальний фенотип клітин, але припинення дії інтерферону знову призводить до розвитку пухлини.

Важливим в антипроліферативні. зокрема протипухлинному, дії інтерферонів є інгібування ангіогенезу - зростання і новоутворення судин, що грає важливу роль в рості і метастазуванні пухлини. Численні дослідження, присвячені вивченню механізму лікувальної дії ІФН-а при гемангиоматоз, показали, що інтерферони пригнічують проліферацію ендотеліальних клітин і клітин гладких м'язів, пригнічують фактор росту фібробластів і ангіогеніну (фактор росту і новоутворення судин), зменшують продукцію колагену.

Показано, що ІЛ-12. володіє вираженим антиангіогенним ефектом, підсилює утворення ІФН-у і його ефекторних білка р10.

На клітинних культурах здорових донорів і хворих на гострий лейкоз продемонстровано, що ІФН-а значно пригнічує активність теломерази - ферменту, що регулює довжину теломер, необхідну для клітинного ділення. Є неодноразово підтверджені дані про те, що ІФН-у збільшує експресію FAS-антигену і каспаз 3 і тим самим індукує апоптоз в кістково-мозкових (CD34 +) попередників.

Отримано дані про те, що аналогічним чином діє і ІФН-а. причому ефект апоптотического дії його посилюється викликається ним фрагментацією антиапоптотических молекули Вах. ІФН-а підсилює також викид в кров фактора некрозу пухлини, дія якого спрямована на деградацію пухлинних клітин.

Таким чином, з наявних на сьогодні даних очевидно, що інтерферони чинять антипролиферативное, в тому числі протипухлинну, дія, що реалізовується декількома, нерідко взаємопов'язаними шляхами. У протипухлинну дію інтерферонів мають значення як викладені способи безпосереднього впливу на пухлину, так і непрямі протипухлинні механізми, пов'язані зі збільшенням активності макрофагів, активацією Т-клітин, натуральних кілерів і збільшенням продукції антитіл.