ангіогенез пухлини

Ангіогенез пухлини. Зростання кровоносних судин.

Особлива роль в процесі канцерогенезу належить ангіогенезу - новоутворення в пухлини мережі кровоносних судин. Ангіогенез - невід'ємна частина нормального ембріогенезу та онтогенезу. Порушення його призводить до розвитку доброякісних і злоякісних пухлин (невуса Спітца, саркоми Капоші та ін.). Він грає важливу роль в проліферації солідних пухлин і метастазуванні.

Розуміння механізмів ангіогенезу сприяє підвищенню ефективності лікування пухлин шкіри.

Як відомо, в нормі епідерміс не містить ендотеліальних клітин. Поверхнева артеріальна мережа розташовується між сосочкові і сітчастим шарами дерми, від неї відходять капіляри, що забезпечують кров'ю сосочки дерми.

Перші ендотеліальні клітини виникають з ембріональних попередників - ангіобласти. які, в свою чергу, можуть виникати з більш примітивних клітин гемангіобластов. Таким чином, частина ендотеліальних судин може мати загальне ембріональний походження з клітинами циркулюючої крові, а не з іншими судинними (наприклад, гладком'язовими або сполучнотканинними) клітинами. Тому багато маркери, спочатку вважалися пов'язаними з клітинами гемопоезу (наприклад CD34 і CD 136), також експресуються ендотелієм, а багато хто з яких вважали пов'язаними з ендотелієм - наприклад ресам / 1 (CD31) і ендотелін (CD 105) - виявляються на поверхні клітин циркулюючої крові .

Новосформовані ангіобласти зазвичай мігрують, диференціюючи в ендотеліальні клітини в тканинах ендодермального походження (наприклад в легенях, серці, кишечнику) і в міру диференціювання формують канатики і трубочки, які є першими кровоносними судинами. Ендотеліальні клітини трубочок надалі індукують диференціювання примітивних мезенхімальних клітин в клітини, складові судинну стінку (гладком'язові клітини і перицитів). Формування вистилають ендотелієм трубочок з диференціюються Ангі-область називається васкулогенез, а розвиток нових кровоносних судин з предсуществующих кровоносних судин, які вистелені ендотелієм, - ангіогенезом.

Для нормального розвитку судинної мережі також потрібно новоутворення судин (ремоделювання). Судинна мережа починає формуватися в ембріональному періоді і продовжує змінюватися протягом розвитку плода, а також в постнатальному періоді. Зрілі ендотеліальні клітини зберігають здатність регенерувати, в зв'язку з чим при травмі можуть розвиватися нові кровоносні судини (як частина процесу репарації). Такі судини виникають шляхом ангіогенезу, ініційованого ендотеліальними клітинами в судинах, розташованих по сусідству з місцем поранення. Крім того, ангіогенез забезпечується присутніми в крові дорослих ангіобласти, здатними «засівати» місце травми. У міру дозрівання молодої грануляційної тканини нові сформовані судини піддаються судинного ремоделювання.

Ангіогенез у ембріона. так само як ангіогенез при загоєнні ран, контролюється поруч поліпептидних факторів, які зв'язуються зі специфічними рецепторами білка ти-розінкінази на ендотеліальних клітинах. Серед чинників зростання судинного ендотелію найбільш вивчений судинний ендотеліальний стимулятор ангіогенезу / фактор судинної проникності (VEGF / VPF) - високоспецифічний мітоген для ендотеліальних клітин, які не чинний на гладкі м'язи судин, фібробласти і епітеліальні клітини. Рецептори до нього (fit-1 і KDR) експресуються головним чином на ангіобласти і зрілих судинних ендотеліальних клітинах.

Якщо в маленькі пухлини поживні речовини і кисень надходять шляхом дифузії або через сусідні капіляри, то клітини пухлин більшого розміру набувають здатність до сосудообразованію і виділяють білковий фактор, потенціюють вростання капілярів в пухлинну тканину з прилеглої збереженій тканини. Цей поліпептид називається фактором Фолькмана. При цьому процес пухлинного ангіогенезу відбувається в умовах взаємодії між пухлинними клітинами, ендотеліальними клітинами і екстрацеллю-лярні матриксом. Виділяють три етапи пухлинного ангіогенезу, що слідують один за одним у міру пухлинної інвазії
- проліферацію ендотеліальних клітин;
- руйнування навколишнього екстрацелюлярного матриксу:
- міграцію ендотеліальних клітин. Ангіогенез в пухлині відбувається на тлі зміненого екстрацелюлярного матриксу в умовах порушених міжклітинних і паренхиматозно-стромальних взаємин. Це призводить до розвитку неповноцінних судин переважно капілярного типу, часто мають переривчасту базальну мембрану з порушеною ендотеліальної вистилки.

Важливу роль в ангіогенезі грають стимулятори (фактори росту судин) і інгібітори ангіогенезу. Фактори зростання судин продукуються різними клітинами і зв'язуються з рецепторами на поверхні ендотеліальних клітин. Процес ангіогенезу побічно залежить і від деяких інших пептидів, що сприяють міграції у вогнище пухлинного росту клітин-продуцентів факторів росту судин. Активовані таким чином ендотеліальні клітини починають розмножуватися і рости в бік пухлини. Процес пухлинного ангіогенезу завершується утворенням з маси ендотеліальних клітин трубочок-судин.