Тромбоцитопенія у гематологічних хворих - показання до корекції

Тромбоцитопенія у гематологічних хворих - показання до корекції

В онкогематології причиною тромбоцитопенії можуть бути побічні ефекти цитостатичної терапії, пухлинна інфільтрація кісткового мозку або його заміщення лейкемічних клоном, спленомегалія, аутоімунні процеси. Крім того, необхідно пам'ятати, що тромбоцитопенія може бути наслідком побічної дії супутньої терапії або проявом синдрому ДВС (дисемінованоговнутрішньосудинного згортання).

Крім зміни кількості тромбоцитів. можливо і порушення їх функції, що також може призводити до клінічно значущих наслідків. Порушення функції тромбоцитів, що полягає в зниженні їх здатності до агрегації і тромбоутворення, може спостерігатися при гострому мієлолейкозі, множинної мієломі, макроглобулінемія Вальденстрема, моноколональних гаммапатія.

Перші замісні трансфузії тромбоцитів при тромбоцитопенії були проведені в 50-х роках минулого століття у пацієнтів з гострими лейкозами, які отримують цитостатичну терапію. Вже до 60-х років дослідниками з Національного Інституту Раку США (NCI) була виявлена ​​чітка залежність між рівнем тромбоцитів у період індукції ремісії і ризиком загибелі від геморагічних ускладнень. Також була показана здатність донорських тромбоцитів знижувати ризик розвитку важких кровотеч або припиняти вже почалися тромбоцитопенічна кровотечі.

Крім того, було відзначено, що донорські тромбоцити ефективніші для запобігання, ніж для лікування вже розпочатого кровотечі.

Донорські тромбоцити для замісних трансфузій можуть бути отримані двома основними методами. В одному випадку багату тромбоцитами плазму отримують при центрифугуванні 1 дози (400 мл) цільної донорської крові. Отриманий продукт зазвичай містить близько 0,5-0,6 • 10 "тромбоцитів. Для адекватної замісної підтримки необхідно 6-8 доз даного продукту від відповідної кількості донорів, в зв'язку з чим в зарубіжній літературі він отримав назву multiple-donors platelets (тромбоцити множинних донорів).

ВУкаіни назви даного продукту варіюють - «тромбомасси», «тромбоконцентрат», «пулірованние тромбоцити», «тромбоплазма» і т. Д. Для другого методу отримання використовуються спеціальні апарати - сепаратори клітин крові, що дозволяють в режимі безперервного потоку обробляти за одну процедуру 4 5 л крові одного донора. Залежно від обсягу оброблюваної донорської крові кількість одержуваних тромбоцитів може варіювати, однак зазвичай збір становить не менше 3 • 10 11 тромбоцитів. У зв'язку з тим що клінічно ефективна (терапевтична) доза тромбоцитів виходить на сепараторі клітин крові від одного донора, в зарубіжній літературі даний продукт отримав назву single donors platelets (дослівно - тромбоцити одного донора). ВУкаіни звичайна назва цього продукту - тромбоконцентрат.

При виборі продукту для замісних трансфузій необхідно пам'ятати, що клінічна ефективність визначається кількістю введених тромбоцитів і не залежить від способу їх отримання. У той же час застосування тромбомасси (multipledonors platelets) збільшує кількість донорів, з якими «контактує» хворий. Якщо при застосуванні тромбоконцентрату з сепаратора хворому вводиться тромбоцити від одного донора, то при використанні тромбомасси для досягнення такого ж клінічного ефекту необхідне введення тромбоцитів від 6-8 донорів.

Як показують деякі дослідження. при використанні тромбоплазми частіше і раніше розвиваються Алоімунізація і рефрактерність (відсутність клінічного ефекту) до трансфузиям донорських тромбоцитів. Крім того, більша кількість донорів збільшує ризик зараження гемотрансмісивні інфекції. Необхідно враховувати і той факт, що різний і контингент донорів, що здають кров для отримання тромбоплазми і тромбоконцентрату з сепаратора. До отримання тромбоконцентрату на сепараторі зазвичай допускаються кадрові донори, в той час як цільну кров, з якої в подальшому отримують тромбоплазму, можуть здавати і одноразово звернулися люди.

Як показує дослідження, проведене в США. ризик виявити ГЕМОТРАНСМІССИВНИХ вірусну інфекцію у донорів, що здають кров на сепараторі, на 50% нижче, ніж у донорів, що здають цільну кров для приготування тромбоплазми.

Важливою деталлю, яка визначає ефективність трансфузій. є і умови зберігання тромбоцитів. Необхідно пам'ятати, що тромбоцити повинні зберігатися при кімнатній температурі, так як при більш низьких її значеннях відбувається їх агрегація зі зниженням ефективності трансфузій. З огляду на умови зберігання, до асептики і антисептики при отриманні тромбоцитів повинні пред'являтися підвищені вимоги. Тромбоцити можуть бути введені не раніше ніж через 1 год після отримання, так як до цього часу вони знаходяться в «активованому» стані, що також знижує клінічну ефективність. Основним фактором, що призводить до зниження числа функціонально активних тромбоцитів в період зберігання, є гіпоксія і зрушення рН в кислу сторону.

При використанні для зберігання тромбоцитів звичайних «пакетів» для компонентів крові (їх зазвичай використовують при зберіганні тромбоплазми) прийнятний рівень активних клітин зберігається протягом 1-2 днів. Термін зберігання може бути продовжений до 5-7 днів при використанні спеціальних пакетів з матеріалу, проникного для кисню, що дозволяє підтримувати адекватний газообмін, запобігаючи розвитку гіпоксії і зрушення рН в кислу сторону. Крім того, поліпшення зберігання тромбоцитів сприяє використання спеціальних шейкерів, безперервно збовтувати зберігаються тромбоцити і тим ще більше покращують газообмін.

Необхідно чітко розмежувати два поняття - профілактичні та терапевтичні трансфузии тромбоцитів. Під профілактичними трансфузиями розуміється введення донорських тромбоцитів для запобігання розвитку кровотеч, в той час як терапевтичні трансфузии проводяться пацієнтам, які вже мають клінічно виражене кровотеча, з метою його зупинки. Як зазначено раніше, більш ефективні профілактичні трансфузии.

Рівень тромбоцитів в крові пацієнта, службовець сигналом для початку профілактичних трансфузій, повинен бути досить «високим», щоб запобігати розвитку клінічно значущих кровотеч (особливо крововиливів в головний мозок). У той же час і зайва перестраховка призводить до виснаження бюджету клініки і піддає пацієнта додатковому ризику зараження гемотрансмісивні інфекції, алоімунізації і т. Д. Згідно з рекомендаціями Американського товариства клінічної онкології (ASCO), в даний час адекватної вважається профілактична трансфузія 6-8 одиниць тромбоплазми ( або еквівалентного по дозі тромбоцитів тромбоконцентрату з сепаратора) при падінні рівня тромбоцитів крові нижче 10 • '10 9 / л у клінічно стабільного хворого без ознак інфекції і гемор рагіі.

При наявності перелічених вище ознак профілактичні трансфузии починають при рівні тромбоцитів нижче 20 • '10 9 / л. Як показують деякі дослідження, використання великих доз тромбоцитів дозволяє збільшити інтервал між трансфузиями. Однак навіть ці свідчення вважаються деякими дослідниками занадто ліберальними. Згідно з даними J. Gmur і співавт. підвищення частоти важких кровотеч не відбувається і в разі, якщо профілактичні трансфузии проводяться лише при рівні тромбоцитів менше 5 • '10 9 / л і відсутності лихоманки і кровоточивості або при рівні менше 10 •' 10 9 / л і наявності цих ознак. У двох рандомізованих дослідженнях було показано, що ризик розвитку виражених кровотеч у хворих на гострий лейкоз не відрізняється, якщо профілактичні трансфузии починаються при рівні тромбоцитів менше 10 • '10 9 / л або менше 20 •' 10 9 / л. Такий підхід дозволяє статистично значимо знизити потребу в донорських тромбоцитах.

У той же час необхідно відзначити, що критичний рівень тромбоцитів у крові може варіювати в різних клінічних ситуаціях. Наприклад, згідно з даними одного з досліджень, у пацієнтів з гострим мієлоїдний лейкоз безпечним без трансфузій може вважатися рівень тромбоцитів більше 10 • 109 / л, в той час як у пацієнтів з гострим лімфобластний лейкоз цей рівень становить понад 20 • 109 / л. «Молоді» тромбоцити мають більші гемостатичними властивостями, в зв'язку з цим рівень тромбоцитів крові, що вимагає трансфузій, вище в період падіння показників крові, ніж в період відновлення гемопоезу. У разі необхідності проведення пацієнту хірургічного лікування повинен підтримуватися рівень тромбоцитів не менше 50 • '10 9 / л. Важливим фактором, що визначає час проведення профілактичних трансфузій тромбоцитів в деяких українських клініках, залишається неможливість їх отримання «на вимогу».

У пацієнтів з порушенням функції тромбоцитів визначити «стартовий» рівень для початку трансфузий більш важко. В даній клінічній ситуації рекомендується орієнтуватися на час кровотечі та / або наявність геморагії, «малих» кровотеч. Час кровотечі в нормі становить 4,5 ± 1,5 хв, проте його визначення для виявлення недостатності функції тромбоцитів доцільно при їх рівні вище 100 • 109 / л (при більш низькому рівні час кровотечі подовжується через тромбоцитопенії).

Ефективність трансфузий оцінюють з використанням скоригованого приросту тромбоцитів (СПТ):
СПТ = (абс. Приріст тромбоцитів, '10 9 / л) х (площа поверхні тіла, м2) / (кількість перелитих тромбоцитів, 10, 11).

Через 18-24 год після трансфузии СПТ зазвичай становить 10-20. Більш низький показник може свідчити про підвищений споживанні або руйнуванні тромбоцитів або про неадекватність їх отримання і зберігання. Остання причина не буде розглядатися в подальшому, однак її необхідно запідозрити в разі, якщо не вдається отримати достатнього СПТ у кількох пацієнтів, які отримували трансфузии тромбоцитів з однієї і тієї ж станції переливання крові.

Причиною недостатнього СПТ може бути наявність у пацієнта інфекції та / або лихоманки, що обумовлено підвищеним споживанням тромбоцитів (навіть без лабораторних ознак коагулопатії споживання). Також причиною низького СПТ може бути секвестрация тромбоцитів в селезінці, особливо при спленомегалії. Однією з причин рефрактерності є вироблення антитіл до тромбоцитів, асоційована з лікарськими речовинами. Ряд препаратів здатний приєднуватися до специфічних білків мембрани тромбоцитів, викликаючи їх тимчасове структурна зміна або діючи в якості гаптена, що призводить до вироблення антитіл.

Іншим важливим фактором. що призводить до рефрактерності до донорських тромбоцитів, є вироблення антитіл до антигенів донорів (HLA-A і HLA-В, АВ-Н системи). Дані про ризик розвитку та фактори, що привертають до алоімунізації, суперечливі. Як показує більшість досліджень, близько 50-90% хворих, які отримують множинні трансфузии, мають алоімунізації. У той же час зростання частки аллоіммунізірованних хворих одночасно зі збільшенням кількості трансфузій донорських тромбоцитів показано далеко не у всіх дослідженнях. Більш того, у частини пацієнтів Алоімунізація не розвивається, не дивлячись на численні переливання компонентів крові. На жаль, при розвитку алоімунізації навіть при використанні в подальшому HLA сумісних донорських тромбоцитів домогтися їх приросту вдається далеко не завжди. У зв'язку з цим доцільним є не боротьба з вже розвилася алоімунізації, а її профілактика.

Для зниження ризику алоімунізації використовуються лейкоцитарні фільтри, що видаляють з концентрату тромбоцитів найбільш «імуногенні» клітини, ультрафіолетове опромінення компонентів крові для придушення антигенпрезентующими функції лейкоцитів. Використання тромбоконцентрату, одержуваного на сепараторах клітин крові, також знижує ризик розвитку алоімунізації.

Як показують дослідження, сумісність за системою AB0 і резус-фактору не є абсолютно обов'язковою при трансфузіях тромбоцитів, так як не було показано, що така несумісність призводить до порушення функції або структурних змін тромбоцитів. Такий підхід дозволяє значно розширити можливості для трансфузій, не обмежуючи пул донорів тільки сумісними по групі крові з реципієнтом. У той же час при наявності вибору краще використовувати AB0 ​​сумісних тромбоцитів, так як в рандомізованому дослідженні було показано, що багаторазове переливання AB0 несумісних тромбоцитів хоча і не призводить до рефрактерності, але знижує СПТ.

В останні роки широко досліджуються альтернативні шляхи боротьби з тромбоцитопенією у онкологічних пацієнтів. Велика кількість ростових факторів і цитокінів було тестовано з цією метою (Г-КСФ і ГМ-КСФ, ІЛ-1, -3, -6, -11, c-kit-ліганд і т. Д.). До теперішнього часу тільки ІЛ-11 був схвалений в якості препарату, що призначається при тромбоцитопеніях, проте його ефект в основному доведений при незначному зниженні рівня тромбоцитів. Дослідження, присвячені ефективності рекомбінантного тромбопоетину (c-mpl-ліганд), в даний час практично припинені через його здатності індукувати розвиток антитіл до ендогенного тромбопоетінов, що супроводжується розвитком тромбоцитопенії навіть у здорових донорів. В якості альтернативи трансфузиям донорських тромбоцитів досліджують ефективність ліофілізованих тромбоцитів і їх мембран, модифікованих еритроцитів, синтетичних ліпосом, що складаються з фосфоліпідів і глікопептідних комплексів тромбоцитів і т. Д.