Сучасне лікування амілоїдозу - сучасні методи діагностики та лікування захворювань - каталог

Сучасне лікування амілоїдозу

Амілоїдоз - група захворювань (форм), загальною ознакою яких є відкладення в органах і тканинах особливого білка b-фибриллярной структури.
Амілоїд в тканинах з'являється або навколо колагенових волокон (періколлагеновий амілоїдоз), або на базальних мембранах або навколо ретикулярних волокон (періретікулярний амілоїдоз).

Епідеміологія. Частота в популяції становить не менше 1:50 000. Деякі клінічні форми амілоїдозу відзначають в певних районах земної кулі: наприклад, середземноморська сімейна лихоманка або сімейна амілоїдна полінейропатія (остання поширена в Японії, Португалії, Швеції, Італії).
Амілоїдоз частіше виявляють у другій половині життя.

Локалізований амілоїдоз чаші розвивається у людей старечого віку (AIAPP-амілоїдоз - при інсуліннезалежному цукровому діабеті, АВ-амілоїдоз - при хворобі Альцхаймера, AANF-амілоїдоз - старечий амілоїдоз передсердь).

Патогенез і патоморфологія. Сучасні уявлення про амілоідогенезе припускають вироблення особливого білка-попередника амілоїду під впливом так званого амілоідвисвобождающего фактора, що виділяється макрофагами внаслідок генетичного дефекту під впливом стимулюючого агента. Освіта АА з SAA здійснюється шляхом неповного розщеплення протеазами, пов'язаними з поверхневою мембраною моноцитів-макрофагів.
Полімеризація розчинної АА-білка в фібрили відбувається також на поверхні макрофагів механізмом перехресного зв'язування поліпептидів за участю мембранних ферментів.
В експерименті з казеїновим амілоїдозом у мишей показана важлива роль в індукції АА-відкладень так званого амілоідускоряющего фактора, що утворюється в процесі запалення в селезінці і печінці. До ATTR-амилоидозу відносяться сімейна амілоїдна полінейропатія (рідше кардиопатия і нефропатія) з аутосомно-домінантним типом успадкування і системний старечий амілоїдоз. Сироватковим білком-попередником амілоїдозу в цій групі є компонент молекули преальбуміну - транстиретин (transthyretin - TTR) - транспортний білок для тироксину і ретинолу, первинно синтезується в печінці. Спадковий сімейний амілоїдоз є результатом мутації в гені, відповідальному за синтез молекули транстиретин. Мутантний транстиретин має точкову заміну в молекулі. Припускають, що в основі сімейного спадкового амілоїдозу можуть лежати мутантні форми та інших білків. Основу амілоїдних депозитів становлять фібрили.
Очищений амілоїд, отриманий з фібрил, являє собою білок. При амілоїдозі нирок первинно страждають клубочки, хоча амілоїд виявляють також в інтерстиціальної, перітубулярних і васкулярної зонах. На ранніх стадіях відбувається відкладення амілоїду у вигляді невеликих вогнищ в мезангії і вздовж базальної мембрани.
У міру прогресування захворювання клубочки інтенсивно заповнюються амілоїдними масами і їх капілярний ложе редукується.

Клінічна картина.
Дуже часто протягом тривалого часу амілоїдоз протікає безсимптомно.
Характер клінічних проявів залежить від біохімічного типу амілоїду, локалізації амілоїдних відкладень, ступеня їх поширеності в органах, тривалості захворювання, наявності ускладнень. Як правило, спостерігають комплекс симптомів, пов'язаних з ураженням декількох органів. Ознаки залучення нирок (власне амілоїдоз нирок) типові для АА- і AL-амілоїдозу, їх не відзначають при сімейної амілоїдних полі- нейропатії і хвороби Альцгеймера.
Клінічні прояви амілоїдозу нирок варіюють від легкої протеїнурії до розгорнутого НС: масивної протеїнурії, гіпопротеїнемії, гіперлілідеміі (гіперхолестеринемії, порушень батанса ЛП, збільшення вмісту Е-ЛП і тригліцеридів), набряковогосиндрому.
Набряків може не бути при інфільтрації амілоїд надниркових залоз і гіпонатріємії.
АГ розвивається в 20-25% випадків, в основному при тривало існуючому АА-амілоїдозі.
Серед супутніх тубулярних дисфункцій спостерігають каналилевий ацидоз, нирковий діабет.
На тлі амілоїдозу нирок можливий розвиток тромбозу ниркових вен.
Аміюідоз серця може розвинутися при AL-амілоїдозі, рідко - при АА-амілоїдозі; зазвичай він проявляється рестриктивной кардіоміопатією. Найбільш часті клінічні прояви: кардіомегалія, серцева недостатність, різні аритмії.
Випотной перикардит виникає рідко.
Локалізований амілоїдоз передсердь часто відзначають у людей старше 80 років.

Поразка ЖКТ пояснюють або прямим залученням органів в амілоїдних процес, або опосередкованими змінами внаслідок амілоїдних інфільтрації регіонарних нервових волокон.
Амілоїдоз стравоходу зустрічається частіше одночасно з ураженнями інших відділів травної системи. Характерні дисфагія при ковтанні щільною і сухої їжі, особливо при їжі лежачи, відрижка. При рентгенологічному дослідженні стравохід гіпотонічен, перистальтика ослаблена, при дослідженні хворого в горизонтальному положенні барій завись довго затримується в стравоході.
Ускладнення: амілоїдні виразки стравоходу і стравоходу кровотечі.
Амілоїдоз шлунка зазвичай поєднується з амілоїдозом кишечника та інших органів. Клінічна картина: відчуття тяжкості в епігастральній ділянці після їжі, диспепсичні розлади; при рентгенологічному дослідженні - сглаженість складок слизової оболонки, ослаблення перистальтики і евакуації вмісту зі шлунка.
Ускладнення: амілоїдні виразки шлунка, шлункові кровотечі, перфорація виразок.

Диференціальний діагноз проводять з хронічним гастритом, виразковою хворобою шлунка, рідше - пухлиною.
Вирішальне значення мають дані біопсії (виявлення амілоїдозу). Амілоїдоз кишечника - часта локалізація цього захворювання. Проявляється відчуттям дискомфорту, тяжкості, рідше помірними тупими або спастичними болями в животі, порушеннями стільця: запорами або завзятими проносами.

Копрологическое дослідження виявляє виражену стеаторею, амілорею, креаторів. У крові анемія, лейкоцитоз, підвищення ШОЕ, гіпопротеїнемія (за рахунок гіпоальбумінемії), гиперглобулинемия, гіпонатріємія, гіпопротромбінемія, гіпокальціємія.
Спеціальні методи дослідження виявляють порушення пристінкового травлення і всмоктування в кишечнику.
При рентгенологічному дослідженні характерна розгорнення ( «здиблену») кишкових петель, потовщення складок і згладжена рельєфу слизової кишки, уповільнення або прискорення пасажу барієвої суспензії по кишечнику.

Біопсія слизової оболонки тонкої і товстої кишок підтверджує діагноз і дозволяє провести диференціальну діагностику з ентеритами і колітом, особливо з неспецифічним виразковим колітом. Ізольований пухлиноподібні амілоїдоз кишечника протікає під маскою пухлини (біль, непрохідність кишечника) і зазвичай виявляється вже на операційному столі.

Ускладнення: важка гіпопротеїнемія внаслідок порушення процесів всмоктування в кишечнику, полігіповітамінозу, стенозирование кишечника, амілоїдні виразки, кишкові кровотечі, перфорації.

Амілоїдоз печінки зустрічається порівняно часто.
Характерні збільшення і ущільнення печінки, при пальпації край її рівний, безболісний. Нерідкий синдром портальної гіпертензії, асцит. Рідше зустрічаються біль в правому підребер'ї, диспепсичні явища, спленомегалія, жовтяниця, геморагічний синдром.

Лабораторні дослідження визначають зміна білково-осадових проб, гіперглобулінемію, гіперхолестеринемію, у ряді випадків - гипербилирубинемию, підвищення активності лужної фосфатази, амінотрансфераз сироватки крові; позитивна проба з бромсульфалеіном.
Вирішальне значення в діагностиці має пункційна біопсія печінки. Ускладнення: печінкова недостатність (в 7% випадків).

Амілоїдоз підшлункової залози діагностується рідко (протікає під маскою хронічного панкреатиту); характерні тупий біль в лівому підребер'ї, диспепсичні явища, панкреатогенние проноси, стеаторея.
Дослідження дуоденального вмісту виявляє внешнесекреторную недостатність підшлункової залози.
У важких випадках розвивається вторинний цукровий діабет.

Поразки шкіри мають вид напівпрозорих воскоподібних папул або бляшок на обличчі, шиї, в зонах природних складок.
Описано периорбітальні екхімози ( «очі єнота»).
Сверблячка не характерний. Можливі крововиливи в бляшки.
У ряді випадків спостерігають щільні набряки на пальцях рук, що нагадують склеродермію.

Психічні порушення у вигляді деменції відзначають при локалізованих формах амілоїдозу (хвороба Альцгеймера).

Геморагічний синдром може розвинутися при AL-амілоїдозі внаслідок недостатності фактора згортання X, що має спорідненість до амілоїдних антифібриляторних.

Діагностика.
Лабораторні дослідження.
Аналіз сечі. Протеїнурія варіює від мікро- альбуминемии до масивної протеїнурії, супутньої НС. Гематурія виникає рідко, лейкоцитурія не буває масивною і не пов'язана з супутньою інфекцією ( «мізерні зміни сечового осаду»). Циліндри гіалінові, воскоподібні, рідше зернисті; вони не мають метахромазією при фарбуванні, але дають різко позитивну ШИК-реакцію.
Внаслідок масивної протеїнурії виникає гіпопротеїнемія (за рахунок гіпоальбумінемії).
Можливий лейкоцитоз, характерне підвищення ШОЕ.
Анемія супроводжує ХНН або пов'язана з хронічним запальним процесом. Біопсія нирок на ранніх стадіях амілоїдозу дозволяє виявити в мезангії аморфні гіалінові маси, а також потовщення базальної мембрани.
Надалі знаходять дифузний позаклітинний еозинофільний матеріал, окрашивающийся конго червоним зі специфічним зелене подвійне променезаломлення при дослідженні в поляризованому мікроскопі. При імунофлюоресцентному дослідженні має місце слабке світіння Ig, оскільки амілоїдні фібрили (при AL-амілоїдозі) містять варіабельні ділянки легких ланцюгів. При ЕМ виявляють характерні неветвящиеся амілоїдні фібрили діаметром 75-10 нм. Відкладення амілоїдних мас виявляють не тільки в клубочках, але і в інтерстиції.

УЗД. Розміри нирок збільшені або відповідають нормі.
Функціональні проби з конго червоним або метиленовим синім (швидке зникнення барвників при внутрішньовенному введенні з сироватки крові внаслідок їх фіксації амілоїд, а також значне зниження виділення їх нирками) мають історичне значення внаслідок низької інформативності. Необхідно передбачати розвиток амілоїдозу при виявленні протеїнурії у хворих, що відносяться до групи ризику (з РА, мієломної хворобою, БЕБ, туберкульозом і лепри).

При спадково-сімейних синдромах, що проявляються периферичної нейропатією, нефропатією, кардиомегалией, слід виключити амілоїдоз. Лікування. Завдання: обмеження синтезу попередника амілоїду (колхіцин); інгібування синтезу амілоїду і запобігання відкладення його в тканинах; лізис тканинних амілоїдних структур.

Лікування фонового захворювання (хронічного запалення, РА) необхідно.
При активному лікуванні РА цитостатиками (циклофосфамідом, хлорамбуцилом, азатіоприном, метотрексатом) амілоїдоз виникає рідше, а при вже розвиненому амілоїдозі спостерігають зменшення вираженості його клінічних проявів - стабілізацію ниркової функції і зниження протеїнурії. Для лікування первинного амілоїдозу і мієломної хвороби застосовують хіміотерапію (наприклад, комбіновану терапію мелфаланом і преднізолоном).
Однак її недостатня ефективність і висока токсичність зумовлюють пошук нових методів лікування.

Серед останніх розробок в цьому напрямку - антрациклін і йододокеорубіцін, що зв'язуються з AL-амілоїд і сприяють його розробці.

Колхицин. При середземноморської сімейної лихоманці застосування колхіцину на ранніх стадіях затримує розвиток нефропатії, але він гірше впливає на вже сформований амілоїдоз нирок.

Вивчають ефект колхіцину при вторинному АА-амілоїдозі нирок.
На ранніх стадіях АА-амілоїдозу допустима спроба лікування амінохінолінові похідними (хлорохін по 0,25-0,5 г / добу тривало), проте його ефективність в контрольованих дослідженнях не доведена.

Для лікування амілоїдозу пропонують використовувати диметилсульфоксид перорально.
Початкова доза - 1% розчин диметилсульфоксиду по 10 мл 3 рази на добу. При гарній переносимості дозу поступово підвищують до 100-200 мл 3-5% розчину на добу.

Схеми лікування первинного амілоїдозу.
- циклічне пероральне застосування мельфалана (0,15-0,25 мг / кг ваги на добу) і преднізолону (1,5-2,0 мг / кг на добу) по чотири - сім днів кожні чотири - шість тижнів протягом року, до досягнення курсової дози 600 мг.
- Пероральнезастосування мельфалана в дозі 4 мг / добу протягом трьох тижнів, потім, після двотижневої перерви - 2-4мг / сут чотири дні в тиждень постійно, до досягнення курсової дози 600 мг, в комбінації з преднізолоном.
- Внутрішньовенне введення високих доз мельфолана (100-200 мг / м2 поверхні тіла протягом двох днів) з подальшою трансплантацією аутологічних стовбурових клітин.
- Внутрішньовенне введення дексаметазону в дозі 40 мг протягом чотирьох днів кожні три тижні - вісім циклів.
- Внутрішньовенне введення дексаметазону в дозі 40 мг в 1-4, 9-12-й і 17-20-й дні 35-денного циклу, три - шість циклів, з подальшим застосуванням ос-інтерферону в дозі 3-6 млн одиниць три рази в тиждень.
- Схема вінкристин-доксорібуцін-дексаметазон (VAD).

Розвиток ХНН - показання до планового діалізу.
Кращий перитонеальний діаліз, так як він створює умови для виведення b2-мікроглобуліну.
Виживання хворих з амілоїдозом нирок, які перебувають на гемодіалізі, нижче, ніж у хворих з іншими причинами ХНН (річна виживаність 60%).

Трансплантацію нирок проводять при АА-амілоїдозі (за умови успішного лікування фонового захворювання) і AL-амілоїдозі.
Однак показники виживаності нижче, ніж при іншій ниркової патології, що пов'язано з серйозними внепочечнsмі органними ураженнями, головним чином серцево-судинними.

Рецидив амілоїдозу в трансплантаті відбувається часто, але мало впливає на загальний прогноз.
Шляхом трасплантації печінки усувають місце синтезу попередника амілоїду - транстиретин.
Спленектомію виконують з метою купірування геморагічного синдрому (усунення селезінки, що зв'язує найбільшу кількість фактора X).
«Чудеса» в останні роки зв'язуються із застосуванням стовбурових клітин. Помріємо разом. Співробітники Пітсбурзькому інституту злоякісних пухлин запропонували наступну методику.
Спочатку в / в протягом 4 діб вводиться препарат Neupogen, стимулюючий вихід до периферичного кровотоку гемопоетичних стовбурових клітин. Потім за допомогою спеціального обладнання виділяють фракцію стовбурових гемопоетичних клітин з крові.
Після чого виділені клітини заморожують в кріокамері, щоб їх можна було зберігати тривалий час.
Після приготування «ліки» хворому проводиться курс високодозової хіміотерапії протягом одного або двох днів, щоб знищити білки, що знаходяться в плазмі крові.

Після проведення курсів хіміотерапії хворому внутрішньовенно вводяться його ж стовбурові клітини, які були заморожені.

Прогноз.
Причина смерті - серцева або ниркова недостатність.
Після розвитку ХНН пацієнти зазвичай живуть менше року, після розвитку СН - близько 4 міс.
При вторинному амілоїдозі прогноз краще, ніж при AL-амілоїдозі.
При будь-якому типі захворювання протікає важче у осіб похилого віку.