Сучасна гормональна контрацепція

РЕФЕРАТ. Сучасна гормональна контрацепція.

Сучасні гормональні контрацептиви мають здатність попереджати вагітність майже в 100% випадків і, при вмілому використанні, сприятливо впливають на здоров'я жінки. Розглядаються механізми дії різних гормональних контрацептивів. Детально обговорюється значення їх естрогенного і прогестагенного компонентів. Відзначається, що гормональні контрацептиви можуть застосовуватися не тільки для попередження вагітності, але і з метою профілактики і лікування багатьох гінекологічних захворювань і функціональних розладів. Обговорюються особливості застосування різних гормональних контрацептивів (комбіновані оральні монофазні і багатофазні, міні-пили, депо-препарати).

В.Н. Сєров
Науковий Центр акушерства, гінекології та перинатології РАМН, Київ

Сучасні гормональні контрацептиви мають здатність попереджати вагітність майже в 100% випадків і, при вмілому використанні, сприятливо впливають на здоров'я жінки.

Появі комбінованих оральних контрацептивів (КОК) передував ряд важливих наукових відкриттів. Була вивчена фізіологія менструального циклу, роль гіпоталамо-гіпофізно системи в здійсненні овуляції. В експериментальних і клінічних дослідженнях була продемонстрована можливість придушення овуляції прогестероном. Це послужило передумовою до створення прогестероноподобнимі з'єднань з тривалим, на відміну від прогестерону, дією. На основі 19-нортестостерона були синтезовані прогестаген (нерідко їх не зовсім правильно називають гестагенами), що входять до складу КОК. Велике значення для розробки КОК мало відкриття G. Pincus і співавт. (1950), які встановили, що інгібірує, естрогену і прогестерону на овуляцію взаімопотенціруется, що дозволяє знизити дозу кожного з них при комбінованому застосуванні.

Перш, ніж перейти до розгляду сучасних гормональних контрацептивів, важливо підкреслити, що їх основним фармакологічним властивістю є виключення овуляції при збереженні менструальноподібні кровотеч.

За кількістю абортів Україна посідає друге місце (після Румунії) серед європейських країн. Нескладно підрахувати, що якщо щорічно в нашій країні виробляється близько 2 млн. Абортів (в т.ч. 1 млн. Повторних), то з відстрочкою на 4-5 років вУкаіни з цієї причини (також щорічно) додасться 250-300 тис. Гінекологічних хворих. Скорочення числа абортів, заміна їх сучасними методами контрацепції на ділі означають профілактику гінекологічних захворювань, в т.ч. і безпліддя.

Крім блокади овуляції, гормональні контрацептиви в певній мірі виконують роль інгібітору менструальної функції і попереджають такі захворювання, як ендометріоз, дисфункціональні маткові кровотечі, гіперплазію і передрак ендометрія, мастопатію, вторинний полікістоз яєчників і ін.

У наших експериментальних дослідженнях, проведених спільно з фізіологами (В. Сєров, А.А. Кожин, 1986), був вивчений патогенез вторинного полікістозу в процесі гострого і підгострого стресу у тварин. У всіх випадках порушувався оваріальний цикл, вимикалася овуляція і протягом 1-1,5 місяців розвивався полікістоз яєчників. Якщо на тлі стресу щурам скармливался естроген-гестагенних контрацептив (використовувалися Стедіріл і Інфекундин), патологічні зміни в яєчниках не виникали.

Позитивний лікувальний ефект КОК спостерігався у жінок з післяпологовим нейроендокринним синдромом, протекавшим з активацією гіпо-таламо-гіпофізно системи (В.Н. Сєров, 1980). Цікаві дані отримані нами щодо профілактичної дії КОК після абортів. Через 4,5-5 років після їх проведення були обстежені дві групи жінок. У першій групі реабілітація після аборту не проводилася, і у 5% жінок виявлялися ознаки внутрішнього ендометріозу (характерні зміни при УЗД і клінічні прояви). У другій групі після аборту протягом від 6 місяців до 2-2,5 років проводилася гормональна контрацепція (Марвелон або Рігевідон). Ознаки ендометріозу в цій групі не відзначалися, менструації були регулярними і помірними.

Дискусійним залишається питання про вплив КОК на гемостаз. Препарати першого покоління збільшували ризик тромбозів в 2,5-3 рази, що пов'язувалося з високою дозою їх естрогенного компонента (50 мкг). У той же час, застосування низькодозованих КОК (доза етинілестрадіолу не перевищує 35 мкг) не підвищує ризик тромбоемболій в порівнянні з жінками, які не використовують гормональні контрацептиви. Численні дослідження показали, що ризик тромбозів при використанні КОК підвищується у жінок з антифосфоліпідним синдромом і генетичними аномаліями гемостазу ( "лейденська мутація", дефекти метілтетрафолатредуктази, протеїнів С і S, протромбіну). В даний час протипоказанням до призначення КОК рекомендують вважати наявність у близьких родичів тромбозів або інфарктів міокарда в молодому віці (до 40 років). Тим самим істотно зменшується ризик генетично обумовлених тромбозів.

FDA дозволило до застосування контрацептив тривалої дії Сізонал

FDA схвалило до медичного застосування новий контрацептив Сізонал, що забезпечує контрацепцію протягом 91 дня. Препарат містить звичайні інгредієнти - прогестин (левоноргестрел) і естроген (етинілестрадіол). Під впливом Сізонала частота менструацій зазвичай скорочується до однієї в 3 місяці. Ризик несприятливих ефектів при прийомі цього препарату не перевищує такий для інших широко поширених контрацептивів. Найбільш важливими серед них є тромбоз, гострий коронарний синдром і інсульт (BETHESDA, MD).

До безумовних переваг КОК слід віднести їх лікувальну і профілактичну дію при різних гінекологічних захворюваннях.

На тлі прийому КОК стабілізується менструальний цикл, відбувається нормалізація тривалості та інтенсивності менструальноподібні кровотеч, що призводить до ліквідації залізодефіцитної анемії. Зменшуються прояви первинної дисменореї і овуляторних болів. Відзначено сприятливий вплив монофазних КОК на прояви передменструального синдрому. Поліпшення бар'єрних властивостей цервікального слизу під вплив прогестагенів компонента КОК дозволяє в 2 рази зменшити частоту запальних захворювань органів малого таза.

Застосування КОК протягом року знижує ризик раку ендометрія на 50% (обумовлено антипроліферативними впливом пргестогенов), раку яєчників - на 30%, доброякісних пухлин і функціональних кіст яєчників - в 2-3 рази (завдяки антигонадотропні дії). Прийом КОК протягом 2 років забезпечує протективний ефект протягом 10-15 років. Тривале використання КОК в середньому на 50% зменшує частоту дисфункціональних маткових кровотеч і пов'язаних з ними внутрішньоматкових втручань.

В даний час КОК застосовують для лікування і профілактики доброякісних захворювань молочних залоз. Прийом монофазних КОК протягом року (особливо містять прогестаген з низькою андрогенної активністю) знижує ризик розвитку мастопатій на 50-75%, протективний ефект посилюється в міру збільшення тривалість прийому КОК.

Лікувальна дія КОК обумовлено зниженням частоти гіперпласті-чеських процесів в молочних залозах і регулюючим впливом на менструальний цикл. Достовірно встановлено відсутність підвищення ризику розвитку раку молочних залоз, пов'язаного із застосуванням КОК. Спостережуване в ряді епідеміологічних досліджень незначне зростання частоти цієї форми раку може бути наслідком більш ранньої діагностики при регулярних опитуваннях жінок, які застосовують КОК. Ракові пухлини молочних залоз у жінок, коли-небудь застосовували КОК, були клінічно менш виражені, а результати їх лікування більш сприятливими, ніж у жінок ніколи не брали ці препарати.

Гормональні контрацептиви мають антиандрогенною ефектом, так як сприяють придушенню продукції андрогенів в яєчниках внаслідок блокади секреції лютеїнізуючого гормону. Антиандрогенний ефект посилюється при використанні КОК, що містять прогестаген з антиандрогенною дією (ципротерону ацетат, диеногест, хлормадинону ацетат). Лікування вирильная симптомів (акне, себорея, гірсутизм) ефективно і при застосуванні препаратів, що містять прогестерон з низькою андрогенної активністю (дезогестрел, гестоден, норгестимат). Важливими механізмами антиандрогенного дії КОК є конкурентне зв'язування андрогенних рецепторів прогестагенами і посилення синтезу білка, що зв'язує статеві стероїди, під впливом етинілестрадіолу.

На тлі прийому КОК відзначається збільшення щільності кісткової тканини. Це обумовлено дією естрогенів, що стимулюють формування і стримуючих резорбцію кісткової тканини, попереджаючи тим самим розвиток остеопорозу.

У жінок з вродженими і спадковими захворюваннями крові (хвороба Віллебранда, дефіцит фактора VII, тромбоцитопенія та ін.) Застосування КОК вважається оптимальним методом контрацепції, оскільки при їх прийомі зменшуються геморагічні прояви.

КОК містять активний естроген - етинілестрадіол, який представлений в різних дозах. Прогестагенів компонента більшості КОК є похідні 19-нортестостерона. До першого покоління прогестагенів (естрани) відносяться норетінодрел і норетистерон, до другого (гону) - левоноргестрел і норгестрел, до третього (гону) - дезогестрел, гестоден і норгестимат. До складу КОК входять також похідними 17α-гидроксипрогестерона, наприклад, ципротерону ацетат. Порівняно недавно з'явилися нові з'єднання з гестагенной активністю - диеногест (похідне 19-норстероидов) і дроспіренон (похідне 17α-спиронолактона). Окремі прогестагени істотно розрізняються по гестагенной, андрогенної (антиандрогенной), естрогенної (антіестрогенний), антіміне-ралокортікоідной і глюкокортикоїд-ної активності.

Таблиця 1. Характеристики прогестагенів

Прогестагени останнього покоління - дезогестрел, гестаден, норгестимат, диеногест характеризуються мінімальної андрогенної активністю, не порушують метаболізм ліпідів, не роблять впливу на масу тіла.

Дози, що забезпечують трансформацію ендометрія і придушення овуляції (антигонадотропні ефект), а також біодоступність (кількість препарату, що надходить в системний кровотік після проходження через печінку) визначають індивідуальні особливості різних прогестагенів (табл. 1).

У кожній таблетці монофазних КОК містяться стабільні дози естрогену і прогестогену (табл. 2).

Таблиця 2. Склад монофазних КОК

Доза етинілестрадіолу, мг

Назва та доза прогестагену, мг

Хлормадинону ацетат 2,0

Ципротерону ацетат 2,0

Сучасні оральні контрацептиви відрізняються від своїх попередників, в першу чергу, прогестагенних компонентом. Прогестагени з антиандрогенними властивостями мають важливі переваги перед іншими представниками цього класу, так як потенціюють захисну дію естрогенів на серцево-судинну систему і усувають побічні ефекти, пов'язані з андрогенізації (себорея, вугри, гірсутизм і алопеція). До їх числа, зокрема, відноситься похідне 17α-гидроксипрогестерона - хлормадинону ацетат (ХМА), що представляє собою дериват секретується в природних умовах прогестерону. Він блокує рецептори андрогенів в органах-мішенях і знижує активність 5α-редуктази, що відповідає за перетворення тестостерону в сальних залозах і волосяних фолікулах в більш активний андроген - 5α-дигідротестостерон. Крім того, ХМА знижує кількість андрогенних рецепторів і пригнічує секрецію гонадотропіну, що веде до зменшення продукції андрогенів в яєчниках і надниркових залозах. На відміну від похідних 19-нортестостерона, ХМА не протидіє викликається етинілестрадіолом збільшенню в плазмі крові рівня білків, що зв'язують статеві стероїди, і не пригнічує ізоферменти системи цитохрому Р450 в печінці, в зв'язку з чим не впливає на метаболізм етинілестрадіолу та більш безпечний щодо лікарських взаємодій . ХМА (2 мг) входить до складу низькодозовані монофазного КОК Белара, що містить також 30 мкг етинілестрадіолу.

У клінічних дослідженнях показано, що Белара забезпечує високий рівень контрацепції і дозволяє досягти хорошого контролю менструального циклу. У жінок, які приймають Білорусь, спостерігаються регулярні менструальноподібні кровотечі, постійна висока стабільність циклу, сприятливий зниження тривалості та інтенсивності менструальноподібні кровотеч, дуже низька частота аменореї. За даними великого обсерваційного дослідження, що проводилося в Німеччині і що включав 21820 жінок, що спостерігалися протягом 6 менструальних циклів 3600 гінекологами, скоригований індекс Перла при прийомі Білорусь, обчислений з 125634 циклів, склав 0,076 (нескоригований - 0,344). Відзначено суттєве зменшення частоти інтраціклі-чеських кровотеч (з 22,9% - у циклі 1 до 1,6% - в циклі 6), аменореї, сильних кровотеч при скасуванні і дисменореї.

Крім того, Белара суттєво послаблює симптоми андрогенизации або навіть забезпечує повне лікування себореї в 80% випадків, вугрів - в 59-70%, гірсутизму - в 36% і андрогенозавісімой алопеції - в 86%.

Поряд з високою ефективністю і сприятливим впливом на психологічний стан жінок (за даними клінічних і епідеміологічних досліджень) Белара добре переноситься хворими. На відміну від КОК, що містять прогестаген з частковою андрогенною активністю, у Білорусь не виявлено клінічно значущого негативного впливу на метаболізм вуглеводів і гемостаз. Це дозволяє припустити, що ризик тромбоемболії при застосуванні Білорусь не перевищує такий для інших КОК другого покоління. Навіть при тривалому застосуванні препарат практично не впливає на масу тіла. Препарат лише незначно збільшує масу тіла. При його тривалому прийомі не відзначено негативного впливу на лібідо, настрій або апетит. Зміни ліпідного профілю крові, викликані Білорусь, сприятливі з точки зору зниження ризику атерогенних захворювань, таких як інсульт та інфаркт міокарда.

Таблиця 3. Склад багатофазних КОК

0,035 етинілестрадіолу + 0,05 дезогестрела
0,03 етинілестрадіолу + 0,1 дезогестрела
0,03 етинілестрадіолу + 0,15 дезогестрела

0,03 етинілестрадіолу + 0,05 левоноргестрела
0,04 етинілестрадіолу + 0,075 левоноргестрела
0,03 етинілестрадіолу + 0,125 левоноргестрела

0,03 етінтлестрадіола + 0,05 левоноргестрела
0,04 етинілестрадіолу + 0,075 левоноргестрела
0,03 етінілестрадіода + 0,125 левоноргестрела

0,03 етинілестрадіолу + 0,005 левоноргестрела
0,04 етинілестрадіолу + 0,075 левоноргестрела
0,03 етинілестрадіолу + 0,125 левоноргестрела

У препараті Ярина міститься дроспиренон, прогестаген, отриманий з спиронолактона; його використання особливо доцільно у жінок з передменструальним синдромом і дифузною мастопатією. Помірний антіальдостероновий ефект, властивий дроспіреноном, зменшує затримку рідини і набряклість при прийомі Ярини.

Підсумовуючи вищесказане, можна сформулювати показання для застосування КОК, до числа яких відносяться надійна оборотна контрацепція, порушення менструального циклу, дисфункціональні маткові кровотечі, дисменорея, передменструальний синдром, овуляторних болю, деякі форми акне, себореї та гіперандрогенії. До протипоказань для використання КОК, згідно з рекомендаціями ВООЗ, відносяться: вагітність, тромбоемболічні захворювання, тромбоз глибоких вен гомілок, інші захворювання судин, артеріальна гіпертензія (АТ 160/100 мм рт. Ст. І вище), ішемічна хвороба серця, інсульт в анамнезі, ускладнений цукровий діабет, злоякісні пухлини репродуктивної системи і молочних залоз, важкі порушення функції печінки (цироз, гострий вірусний гепатит), головні болі з вираженою фокальній неврологічною симптоматикою, активне куріння (більше 1 0-12 сигарет в день) у віці старше 35 років.

Оральні контрацептиви, що містять тільки мікродози прогестагенов (300-500 мкг), отримали назву "міні-пили". Вони використовуються при лактації (через 6 тижнів після пологів), так як не впливають на якість, кількість молока і тривалість лактації; в пізньому репродуктивному віці; при наявності протипоказань до призначення естрагенів; при ожирінні. Контрацептивна ефективність цих препаратів істотно нижче, ніж у КОК. Основними представниками класу "міні-пили" є: Мікролют (левоноргестрел 0,3 мг), Екслютон (лінестренол 0,5 мг), Сіразет (дезогестрел 0,75 мг). Останній препарат має більш високу контрацептивної активністю, порівнянної з такою КОК. Протипоказання для препаратів "міні-пили" практично ті ж, що і для КОК.

Ін'єкційні депо-препарати застосовуються рідше і мають свої особливості. Деякі з них - Депо-Провера (медроксипрогестерону ацетат 150 мг), Норетістерат енантат 200 мг - можна використовувати через 6 тижнів після пологів, протягом 7 днів після штучного аборту, в пізньому репродуктивному віці, при наявності протипоказання для використання естрогенів. Контрацептивна ефективність депо-препаратів наближається до такої КОК.

Таким чином, наведені в цьому огляді дані свідчать, що гормональні контрацептиви мають високу надійність щодо попередження небажаної вагітності. Найбільшою мірою вони прийнятні для використання в молодому віці. Крім попередження вагітності, гормональні контрацептиви мають багатостороннім лікувальним і профілактичну дію. За допомогою гормональної контрацепції можна надійно попереджати аборти і, отже, такі їх ускладнення, як порушення менструального циклу, важкі гінекологічні захворювання і безплідність.