Стереоізомерія і дію лікарського засобу
Феномен стереоизомерии органічних сполук був відкритий Луї Пастером, а потім досліджений Ж. Б. біоти. Він полягає в тому, що при проходженні поляризованого світла через розчини певних речовин поляризований промінь може відхилятися на певну величину кута вправо або вліво. Цей феномен відомий як оптична активність. Пастер показав, що винна кислота існує в двох формах з різною оптичною активністю: одна форма повертає поляризоване світло вліво, а інша вправо. Ця різниця в активності двох речовин з однаковим хімічним складом пояснюється асиметричним розташуванням одного з атомів вуглецю в молекулі винної кислоти, в результаті чого з'являються дві структури, які не можуть бути накладені один на одного (таким же чином, як дві наші руки, - спробуйте всунути Вашу ліву руку в праву рукавичку).
Термінологія, яка використовується для опису стериоизомеров, є комплексною. Якщо речовина обертає поляризований світло вправо, воно називається правовращающим і позначається літерою d або символом (+). Якщо речовина обертає поляризований світло вліво, воно називається левовращающего і позначається буквою 1 або символом (-). Однак ці позначення нічого не говорять про просторової конфігурації самих молекул.
Якщо відомо фактичне просторове розташування молекул, тоді право- і левонаправленіе конфігурації асиметричних атомів позначається альтернативними символами - або R і S (від латинського "rectus" - право і "sinister" Лівий), або D і L (від латинського "dexter" - право і "laevus" Лівий). Більш того, молекули, які позначаються таким чином, можуть бути або (+), або (-) в залежності від навколишнього їхнього середовища, оскільки зміна таких факторів, як pH, температура і використана довжина хвилі світла можуть впливати на напрямок повороту променя. Навіть при стандартних умовах напрямок обертання може змінюватися від одного становить до іншого. Наприклад, незважаючи на те що все зустрічаються в природних умовах амінокислоти-1-форми, деякі є правовращающих, а деякі левовращающімі.
Стереоізомери можуть існувати в двох типах-енантіомери і діастереомери (або «Епімери»). У енантіомерів асиметрія зустрічається або в одному центрі потенційної асиметрії ( «хіральний» центр), якщо тільки один такий центр існує в молекулі, або більш ніж в одному, якщо існує більш ніж один центр (в цьому випадку буде більше двох енантіомерів). У діастереомерів асиметрія зустрічається тільки в одному хіральні центрі, хоча молекула має більше одного такого центру, і в таких випадках ізомери не є дзеркальним відображенням один одного. Енантіомери мають подібні один з одним фізико-хімічні властивості, в той час як діастереомери - немає. Хіральна асиметрія зазвичай визначається атомом вуглецю, але не у всіх випадках (так, наприклад, в молекулі циклофосфана вирішальну роль грає атом фосфору).
Прикладами енантіомерів препаратів служать d-пропранолол і 1-пропранолол, R-варфарин і S-варфарин, L-глюкоза (левулоза) і D-глюкоза (декстроза). Хінін і хінідин є діастереомер.
З усіх синтетичних препаратів, що використовуються в клінічній практиці, близько 40% є хіральними і близько 90% з них знаходяться в рацемической формі (т. Е. Як рівна суміш двох енантіомерів). Прикладами можуть служити Д1-пропранолол і R, S-варфарин. Напроксен є одним із прикладів синтетичного що становить, який випускається у вигляді одного енантіомера. Навпаки, природні і напівсинтетичні складові майже всі хіральні і майже всі існують у вигляді одного ізомеру. Прикладами можуть служити природні амінокислоти (L-ДОФА) і D-глюкоза (декстроза).
Центр асиметрії становить не обов'язково повинен бути частиною молекули, яка визначає активність препарату, але якщо це відбувається, то виникають фармакологічні відмінності між стереоізомерами, і ці відмінності можуть мати клінічне значення. Наступні приклади ілюструють деякі з цих відмінностей.
Фармакологічні відмінності між стереоізомерами
а. абсорбція
D-метотрексат, і L-метотрексат абсорбуються пасивно, і лише незначно. Однак L-метотрексат активно транспортується через кишечник, в той час як D-метотрексат немає. Таким чином, L-метотрексат абсорбується краще, ніж D-метотрексат.
б. розподіл
Зв'язування d-пропранололу з плазмою альбуміну відбувається більш широко, ніж d-пропранололу, а S-дизопіраміду з гликопротеидом а1-кислоти - більш широко, ніж R-дизопіраміду. S-варфарин більш високо зв'язується з альбуміном, ніж R-варфарин, але R-варфарин більш повно зв'язується з протеїном, ніж S-варфарин. Ці відмінності ведуть до різниці в розподілі і швидкості кліренсу різних енантіомерів.
в. виділення
Багато відмінності енантіомерів у виділенні препарату вже розглядалися. Наприклад, печінковий метаболізм першого переходу S-метопролода менше, ніж R-метопрололу. Однак це відбувається тільки при широкому гидроксилировании дебрісохінового типу, у «повільних метаболізаторов» при першому переході метопролол не піддавалося дії стереоизомерии. Швидкість і способи метаболізму енентіомеров варфарину різні. Період напіввиведення S-варфарину і R-варфарину 32 і 54 годин відповідно; шляхиметаболізму - до 7-гідроксіварфаріна для S-варфарину і до варфарінового алкоголю для R-варфарину. Секреція токаїнід в слину більше для R-токаїнід, ніж для S-токаїнід.
Фармакодинамічні відмінності між стереоізомерами
Розрізняють активні і неактивні енантіомери (також використовують терміни «еутомер» і «дістомер»). Наприклад, 1-пропранолол, антагоніст # 946; -адренорецепторів, можна назвати активним енантіомером, а d-пропранолол, який не є # 946; -блокатором, - неактивним енантіомером. Однак це буде помилкове поділ, оскільки d-пропраіолол володіє мембраностабілізуючої активності, схожою з активністю місцевих анестетиків. Існує багато інших прикладів енантіомерів, які володіють різним фармакологічною дією один на одного, і іноді це має певне клінічне значення.
У деяких випадках відмінності між енантіомерами обмежені різницею в силі. Наприклад, антикоагуляционное дію S-варфарину майже в 5 разів сильніше, ніж R-варфарину. В інших випадках вони відрізняються фармакологічної та терапевтичної активністю. Наприклад, 1-соталол (Sotalol) антагоністи # 946; -адренорецепторів, в той час як d-соталол- антиаритмический препарат III класу, схожий з аміодароном (Amiodarone).
Іноді відмінності між енантіомерами проявляються різницею між терапевтичним і побічною дією. Найбільш драматичним приклад талідоміду (Thalidomide), R-енантіомер якого є снодійним препаратом, а побічна дія обумовлена S-енантіомером.
Іноді енантіомеріческіе відмінності можуть розповісти багато про механізм дії препарату. Наприклад, S-тимолол - сильніший антагоніст # 946; -адренорецепторів, ніж R-тимолол, проте обидва однаково ефективно знижують внутрішньоочний тиск у пацієнтів з глаукомою. Це дозволяє припустити, що механізм дії, за допомогою якого тимолол знижує внутрішньоочний тиск, не пов'язаний з # 946; блокада.
Взаємодія між енантіомерами
Іноді два енантіомера можуть взаємодіяти один з одним. Наприклад, два енантіомера можуть конкурувати за зв'язування з одним рецептором, як у випадку з метадоном (Methadone), S-енантіомер якого надає антагоністичну дію на пригнічення дихання, обумовлене R-енантіомером. Якщо два енантіомера мають агоністичним і антагоністичним дією відповідно, рацемічну суміш може діяти як частковий агоніст (див. Вище).
У деяких випадках два енантіомера можуть бути метаболічно інтерконвертіровани. Це зазвичай для арілалканових кислот, таких як ібупрофен, більшість R-енаітіомеров якого після застосування конвертується до S-енантіомер.
Взаємодія препаратів і енантіомери
Деякі види взаємодій препаратів стереоселективного. Наприклад, такі препарати, як метронідазол, сульфінпіразон і бутадієн, які пригнічують метаболізм варфарину, спочатку впливають на сильніший енантіомер, S-варфарин.
Подібним чином, індукція ферментів може впливати на один енантіомер більше, ніж на інший. Наприклад, індуковане барбітуратів збільшення активності глюкуронілтрансферази впливає на (+) -енантіомер оксазепаму більше, ніж на (-) - енантіомер.
Заміщення зв'язування протеїнами також може бути стереоселективного, як у випадку заміщення варфарину з альбуміну фенілбутазоном, який на R-енантіомер впливає більше, ніж на S-енантіомер.
Клінічне значення стереоизомерии
Безпосередніх практичних наслідків цих зауважень для рутинної терапії немає, оскільки фармакологія і клінічна фармакологія препаратів, які даються як рацемічні суміші, були розроблені саме для рацемічних сумішей. Однак не можна сказати, що не існує важливих клінічних наслідків фармакологічних відмінностей стереоизомеров.
По-перше, нехтуючи вивченням фармакології та клінічної фармакології стереоизомеров, можна упустити деякі важливі сторони клінічного дії. Для прикладу розглянемо комплексну взаємодію фенилбутазона з варфарином. Фенілбутазон пригнічує метаболізм S-варфарину, але індукує метаболізм R-варфарину. Таким чином, на кліренс рацемической суміші це не впливає, але заплутує природу взаємодії. Ще більш ускладнює картину те, що заміщення зв'язування протеїнами для двох енантіомерів також по-різному. Інші взаємодії варфарину мають подібну стереоселективність (наприклад, метронідазол).
По-друге, ясно, що використання чистих енантіомерів може в деяких випадках покращувати якість лікарської терапії завдяки більш специфічній дії препарату та зменшення побічного ефекту реагування та взаємодії препарату. Наприклад, при лікуванні хворих з глаукомою R-тимолол краще, ніж S-тимолол, оскільки він з меншою ймовірністю буде викликати # 946; блокада. Зрозуміло, такі переваги будуть компенсовані в разі, якщо енантіомери є предметом метаболічної інтерконверсіі, однак тим не менше ці переваги все ж можна розглядати як універсальний феномен.
До недавнього часу синтез енантіомерів був дуже дорогим. Однак завдяки появі нових технологій вартість значно знизилася, і скоро ми зможемо побачити появу більшості форм дозування, призначених для клінічного використання, що складаються з чистих енантіомерів.