Стадії загоєння ран
Неглибокі рани. Неглибокі рани захоплюють епідерміс і верхні шари дерми. Придатки шкіри (волосяні фолікули, потові і сальні залози) при цьому зберігаються. Тромбоутворення, запалення і формування грануляційної тканини виражені незначно. В основі загоєння неглибоких ран лежить епітелізація за рахунок збережених придатків шкіри і крайового епідермісу, що в підсумку призводить до повного і швидкому відновленню шкіри з непомітними рубцями або зовсім без них. На місці рани може залишатися гіпер- або гіпопігментація.
Глибокі рани. Необхідний етап в загоєнні глибоких ран - утворення тромбу для зупинки кровотечі з відносно великих судин глибоких шарів дерми. Запалення і формування грануляційної тканини - важливі етапи загоєння поряд з натягом шкіри, яке забезпечує зближення країв рани, що сприяє епітелізації. Оскільки придатки шкіри пошкоджені, епітелізація глибоких ран відбувається тільки за рахунок крайового епідермісу і втрачені тканини заміщуються рубцевими.
Для розуміння патогенезу рубцювання необхідно знати, як відбувається загоєння ран в нормі.
стадія запалення
Перше, що відбувається при загоєнні рани, - це утворення гематоми. Це забезпечує припинення кровотечі з пошкоджених судин і створення бар'єру, який перешкоджає попаданню в рану мікроорганізмів. Тромб є тимчасовий матрикс, в який мігрують запальні клітини. При руйнуванні тромбоцитів виділяється безліч факторів росту, в т.ч. трансформуючий фактор росту (ТФР-β1), епідермальний фактор росту, інсуліноподібний фактор росту типу 1 (ІФР-1) і тромбоцитарний фактор росту, які залучають клітини запалення, сприяють синтезу позаклітинного матриксу та проростання судин.
Ряд інших сигнальних молекул, наприклад продукти фібринолізу, привертає в рану нейтрофіли і моноцити. Ці клітини приходять з кровотоку шляхом діапедезу крізь ендотелій прилеглих до рани капілярів. Основна функція нейтрофілів - фагоцитоз і знищення мікроорганізмів усередині клітин. Крім того, нейтрофіли виробляють медіатори запалення, під дією яких вже на цій стадії загоєння можуть активуватися кератиноцити і макрофаги.
Після закінчення гострої запальної реакції (через 1-2 діб) мігрували з кровотоку моноцити стають макрофагами і знищують залишилися мікроорганізми і загиблі клітини. Ці макрофаги також служать джерелом чинників зростання і медіаторів запалення, зокрема тромбоцитарного фактора росту, які залучають до місця пошкодження фібробласти.
стадія проліферації
Свіжа грануляційна тканина дуже багата судинами і клітинами. Оскільки для загоєння глибоких ран недостатньо однієї епітелізації, вже на перших його стадіях починається проліферація фібробластів прилеглих до рани ділянок дерми. Фібробласти мігрують в рану, вистілая позаклітинний матрикс, що складається з фібрину, фібронектину, вітронектину і глікозаміногліканів. У свіжої грануляційної тканини високо співвідношення колагену III типу до колагену I типу.
У відповідь на дію ростових факторів в рані починається проліферація кератиноцитів і фібробластів. У міру освіти грануляцій та появи надлишків генового матриксу кількість клітин зменшується шляхом апоптозу. За рахунок чого включається апоптоз - невідомо. Під дією речовин, що стимулюють ангіогенез, які служать індукторами фактора росту ендотелію, ТФР-β1, ангіотропіна і тромбоспондину, в позаклітинний матрикс починають вростати судини.
Міофібробласти сприяють зближенню країв великих ран, що зменшує кількість грануляційної тканини, необхідної для заповнення рани порожнини, і скорочує площа епітелізації. За рахунок скорочувальних білків актину і десмина зближенню країв рани сприяють і фібробласти. Механічне напруження, що виникає після того, як краї рани зімкнуті, подає сигнал про припинення натягу.
Епітелізація починається вже через кілька годин після появи рани. Мігруючі кератиноцити активують тканинний активатор плазміногену і урокиназу і підвищують кількість рецепторів до урокіназою, що, в свою чергу, сприяє фибринолизу - важливого етапу, необхідного для міграції кератиноцитів. Щоб пройти через тимчасовий матрикс, утворений тромбом, кератиноцити утворюють додаткові рецептори фибронектина і колагену. Міграції кератиноцитів і епітелізації сприяє натяг країв рани.
Стадія дозрівання і перебудови (повного загоєння)
На стадії перебудови надлишок колагену і тимчасовий матрикс видаляються тканинними ферментами, клітини запалення залишають рану. При дозріванні рубця виникає рівновага між процесами руйнування тимчасового матриксу та синтезу колагену.
З одного боку, фібробласти синтезують колаген, скоротливі білки і позаклітинний матрикс, з іншого - фібробласти, огрядні клітини, клітини ендотелію і макрофаги виділяють ряд ферментів (матриксних металлопротеінази), необхідних для руйнування і перебудови. Рівновага між цими протеиназами і їх тканинними інгібіторами грає важливу роль у відновленні пошкоджених тканин.
Інтерферони, що виробляються Т-лімфоцитами (інтерферон-γ), лейкоцитами (інтерферон-α) і фібробластами (інтерферон-β), перешкоджають розвитку фіброзу і пригнічують синтез фібробластами колагену і фібронектину.
Процес перебудови триває від 6 до 12 міс, але може розтягуватися на роки. Міцність і еластичність рубця зазвичай становить лише 70 - 80% таких неушкодженої шкіри, тому рубці більшою мірою схильні до повторних травм.
Фактори, що впливають на загоєння ран і утворення рубців
Вік. На відміну від дорослих людей рани на шкірі плода гояться швидко і без утворення рубців. Механізм безшрамового загоєння неясний, проте відомо, що запалення при цьому виражено слабо, в ранової вмісті присутня велика кількість гіалуронової кислоти, волокна колагену укладаються в певному порядку.
Шкіра плоду постійно омивається теплою стерильною амніотичної рідиною, в якій міститься багато чинників зростання. Але одним цим безрубцеве загоєння не пояснюється. У дослідах на плодах ягнят ізоляція рани від амніотичної рідини за допомогою силіконової пов'язки не перешкоджала безрубцеве загоєння; з іншого боку, пересаджена плоду шкіра дорослого приживалася з утворенням рубця, незважаючи на контакт з амніотичної рідиною.
Швидка епітелізація ран у плода може бути обумовлена раннім накопиченням фибронектина і тенасціна в ранової вмісті. Фібробласти плоду і дорослої людини різні. Фібробласти плоду на початку внутрішньоутробного розвитку виробляють більше колагену III і IV типів, тоді як фібробласти дорослого - в основному колаген I типу. Крім того, фібробласти плоду здатні одночасно пролиферировать і синтезувати колаген, а у дорослого проліферація фібробластів передує синтезу колагену. Таким чином, у дорослих при загоєнні ран поява відкладень колагену дещо запізнюється, що і призводить до утворення рубців. Натяг шкіри в безрубцеве загоєння ролі не грає, тому що рани плода практично позбавлені миофибробластов.
Ключова роль у відновленні пошкоджених тканин і формуванні рубців належить запаленню. У плода під час відсутності запалення рани заживають без рубців. Вважається, що з віком загоєння ран погіршується. У міру старіння організму запальна реакція його зменшується за рахунок ослаблення функції макрофагів і Т-лімфоцитів, втрати реактивності і рухливості фібробластів, зменшення кількості і іншого розподілу факторів росту і їх рецепторів, в т.ч. рецептора ТФР-β. Все це може служити поясненням різниці в швидкості і якості загоєння ран в різному віці.
Хоча рани у літніх осіб гояться повільніше, у них підвищується якість рубців, що може бути обумовлено зниженням рівня трансформуючого ростового фактора (ТФР-β) в пошкодженій шкірі. Можливо також, що в ранах у літніх осіб з'являються фібробласти фетального підтипу, що призводить до загоєнню ран, як у плода. Зниження рівня гормонів, зокрема естрогенів, в менопаузі теж може сприяти більш повільному загоєнню ран і зниження рубцювання.
Естрогени. Дослідження in vitro показали, що статеві гормони впливають на такі важливі стадії загоєння ран, як запалення і проліферація. Естрогени регулюють вироблення изоформ ТФР-β і освіту їх рецепторів, що грає помітну роль в розвитку фіброзу і формуванні рубців. У здорових жінок в постменопаузі загоєння ран сповільнюється, але підвищується якість рубців, що пов'язано зі зниженням рівня ТФР-β1 в ранах.
На тлі замісної гормональної терапії рани починають гоїтися швидше, що дозволяє припустити пряму чи непряму регуляцію загоєння статевими гормонами. Дослідження показали, що у жінок в менопаузі замісна гормональна терапія протягом 3 міс. прискорює епітелізацію і відкладення колагену в ранах.
Наявність рецепторів естрогенів на поверхні фібробластів вказує на можливість прямого регулювання функції цих клітин естрогенами. Крім того, естрогени підвищують рівень TФP-β1 in vitro.
Ці дані дозволяють припустити участь естрогенів в регуляції вироблення фібробластів шкіри і ТФР-β1. Нарешті, відзначено, що системне введення антагоністів естрогенів гальмує загоєння ран у людини. Попереднє дослідження рубців у жінок, які отримали рани на тлі введення антагоніста естрогенів тамоксифена, показало, що ці рубці були кращої якості, ніж рубці, що залишилися після загоєння таких же ран у жінок, яким тамоксифен не запроваджували.
Спадковість. Є дані про існування спадкового чинника, який впливає на процес загоєння рани, активізуючи аномальне (патологічне) рубцювання, що призводить до появи гіпертрофічних і келоїдних рубців. Повідомлялося як про аутосомно-домінантному, так і про аутосомно-рецесивним типі успадкування келоїдних рубців. Часто келоїдні рубці відзначаються і у родичів пацієнта з подібними рубцями. Крім того, поширеність келоїдних рубців значно вище серед населення з темною шкірою, досягаючи у африканців і латиноамериканців 4,5 - 16%. Висока частота келоїдних рубців у носіїв HLA-β14 і HLA-BW16, у осіб з групою крові А (II) і страждають синдромом Рубінштейна-Тейбі.