Складні питання терапії інгібіторами протонної помпи, # 06

Місце сучасних інгібіторів протоновой помпи (ІПП) в лікуванні кислотозалежних захворювань.

В останні півтора-два десятиліття сформувалася і успішно використовується в клінічній практиці концепція про кислотозависимих захворюваннях, до яких відносять виразкову хворобу шлунка і дванадцятипалої кишки, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (ГЕРХ), панкреатит, деякі види функціональних кишкових розладів.

Значення соляної кислоти у формуванні зазначених захворювань неоднаково. Так, якщо говорити про патогенез виразок слизової шлунка і дванадцятипалої кишки, то вже протягом ста з гаком років зберігається і знаходить все більше підтверджень точка зору, згідно з якою формування виразки відбувається в результаті змін, що виникають в співвідношенні факторів «агресії» і «захисту» . При цьому завжди має місце переважання «агресії» над «захистом». До факторів «агресії» відносять підвищення кислотності і пептичної активності шлункового соку в умовах порушення моторики шлунка і дванадцятипалої кишки. Якщо говорити про місце Helicobacter (H.) pylori в пошкодженні слизової, то інфекція ініціює каскад реакцій, які можуть активно провокувати язвообразование.

У патогенезі ГЕРХ надає ефект (дратівливий - для негативної форми хвороби або ушкоджує - для ерозивно форми), що закидається з шлунка секрет, який затримується в термінальної частини стравоходу.

У патогенезі панкреатиту соляна кислота надає стимулюючу дію на вироблення панкреатичного секрету, що сприяє підвищенню гідростатичного внутрипротокового тиску, пошкодження епітелію і активації панкреатичних ферментів в самій залозі, тим самим не тільки провокуючи, але і «підтримуючи» її пошкодження.

У розвитку кишкових функціональних розладів (як самостійних, так і входять до «програму» кишкових захворювань) соляна кислота подразнює рецептори вихідного відділу шлунка і дванадцятипалої кишки, опосередковано активізує шлунково-кишковий (ректальний) рефлекс, сприяючи гіпермоторние розладів.

До сучасних блокаторів шлункової секреції відносять блокатори Н2 # 8209; рецепторів гістаміну та ІПП парієтальних клітин. Причому ІПП - в силу більш вираженого антисекреторної ефекту - значно потіснили антагоністи гістамінових рецепторів. Дійсно, омепразол - найбільш широко відомий і вивчений препарат з групи ІПП - в даний час можна вважати стандартом в лікуванні виразкової хвороби. Він пройшов численні клінічні випробування, які відповідають критеріям доказової медицини (при виразковій хворобі та інших кислотозалежних захворюваннях). Ефективність омепразолу визначається як еталон антисекреторної відповіді: істотно впливає на швидкість купірування симптомів і рубцювання виразки, а також забезпечує максимальну безпеку лікування.

Вибір інших лікувальних підходів, що визначають ефективність терапії, залежить від патології. Так, для виразкової хвороби - це проведення ерадикаційної терапії інфекції H. pylori і достатня тривалість лікування, яка забезпечує якість загоєння і повноту репаративної регенерації. Від цього, в свою чергу, залежать тривалість і стійкість ремісії, а також тривалість лікування. Для ГЕРБ - це терапія, спрямована на зміну тонусу стравохідно-шлункового сфінктера і спорожнення шлунка. При панкреатиті питання про комплексній терапії вирішується тільки в разі недостатньої ефективності блокаторів шлункової секреції, і тоді в якості терапії вибору можуть призначатися ферментні препарати або блокатори секреції підшлункової залози (препарати соматостатину). Для кишкових розладів при наявності чіткого зв'язку з продукцією соляної кислоти (виразкова хвороба, синдром Золлінгера-Еллісона) - лікування ІПП проводиться до встановлення локалізації гастриноми і при можливості хірургічного видалення пухлини; при виразковій хворобі - за звичайними принципам.

Як вибрати найбільш оптимальний ІПП для лікування кислотозалежних захворювань?

Немає ніякого сумніву, що ІПП на сьогоднішній день дозволяють ефективно контролювати кислотну продукцію. У практикуючих лікарів, нарешті, з'явилася реальна можливість ефективно впливати на механізм розвитку і прогресування кислотозависимих захворювань. За минулі 20 років синтезовано і використовується, принаймні, шість різновидів ІПП: омепразол, лансопразол, рабепразол, езомепразол, пантопразол і тенатопразол; п'ять з них відомі і застосовуються вУкаіни. Так як для використання того чи іншого препарату потрібні не тільки знання, почерпнуті з літератури, а й власний досвід, виникають певні труднощі при виборі препарату.

Якщо говорити про клінічній практиці, то найважливішими параметрами, на які може спертися лікар, є: час початку дії, інтенсивність, тривалість кіслотосупрессіі; стійкість ефекту протягом доби; наявність різних дозувань препарату, які можуть бути використані в проведенні підтримуючого лікування, а також різних форм препарату, які можна застосовувати в тих чи інших, в тому числі і ургентних, ситуаціях.

Так, час початку дії препарату залежить від швидкості накопичення ІПП в парієтальних клітинах, на яку, в свою чергу, впливає константа іонізації (дисоціації - рКа). Цей показник варіює від 3,8 до 5,0. Чим вище показник рКа, тим швидше починає діяти препарат. Рабепразол (Париет) має найвищий показник рКа, рівний 5,0, що зумовлює більш швидке блокування протонної помпи і інгібування кислотоутворення. Якщо клінічна ситуація (виражений характер болю, інтенсивність печії) вимагає отримання швидкого ефекту, то препаратом вибору служить рабепразол. Якщо ситуація ургентна (кровотеча), то засобом вибору повинен бути препарат, що вводиться парентерально (незалежно від рКа). Таким препаратом є омепразол (Лосек), який можна вводити протягом 2-5 днів: терміни залежать від подальшого вибору. Якщо ендоскопічне дослідження встановило, що кровотеча зупинилася, то терапію можна почати з препарату, що застосовується перорально. Нами накопичено досвід використання в подібній ситуації препарату Омітокс (спостерігали протягом 2 міс 30 хворих, які отримували Омітокс; рецидивів кровотечі не було).

Якщо клінічна ситуація не вимагає швидкого ефекту кіслотосупрессіі, то різниця в ефективності препаратів різних груп нівелюється (за рахунок кумулюються властивостей препаратів - в середньому на 5-й день лікування); якщо і спостерігається різниця в термінах рубцювання виразки дванадцятипалої кишки, то тільки в перші 2 тижні лікування, до 4-му тижні лікування ефективність терапії «вирівнюється». Ми досліджували ефективність лікування загострення виразкової хвороби у 700 пацієнтів (Омез брали 200 хворих, Паріет - 200 хворих, Нексиум - 100 хворих, ланзап - 100 хворих, пантопразол - 100 хворих). Оцінювався вплив всіх перерахованих препаратів на продукцію гастрину. Виявилося, що максимальним ефектом володіє лансопразол (ланзап), на другому місці - пантопразол; інші препарати впливали на продукцію гастрину несуттєво. Вивчаючи вплив ІПП на пацієнтів з різними кислотозалежних захворювань, ми встановили, що ланзап і пантопразол, максимально стимулюючі продукцію гастрину, більш ефективні в лікуванні ГЕРХ (ерозійні форми) і панкреатитів. Якщо клінічна ситуація ургентна, то почати терапію можна з препарату, що має парентеральную форму введення, а перехід на терапію per os повинен бути здійснений з використанням максимально ефективного лікарського засобу.

Другим важливим принципом фармакотерапії кислотозалежних захворювань є принцип перманентного лікування. Це стосується ГЕРБ, ускладнених форм виразкової хвороби (якщо хворий відмовляється від хірургічного лікування), а також хронічного панкреатиту, коли після досягнення клініко-морфологічної ремісії хворий продовжує отримувати ІПП з метою обмеження функціональної активності підшлункової залози. В цьому відношенні важливою обставиною є наявність різних доз препарату, тому що тривалість терапії передбачає використання мінімальної ефективної дози.

З представлених на нашому «ринку» ІПП можна відзначити Паріет, що випускається у формі таблеток по 10 мг. Прийому однієї таблетки на добу багатьом хворим з ГЕРХ виявляється досить для підтримання ремісії. В цьому відношенні не менш важливим є поступовий перехід на менші дози (після досягнення ремісії), щоб уникнути загострень.

Наявність препаратів з різним метаболізмом важливо також для вибору лікарського засобу у хворих з поєднаною патологією. Так, при поєднанні кислотозалежних захворювань і патології печінки необхідно засіб, кіслотосупрессірующая здатність якого не залежить від метаболізму в системі цитохромів печінки, наприклад Паріет (рабепразол) і Нексиум (езомепразол), які в цій ситуації є препаратами вибору.

Як уникнути або максимально нівелювати побічні ефекти від лікування ІПП?

До теперішнього часу лікування кислотозалежних захворювань проводилося вже десяткам мільйонів пацієнтів. Практикуючі лікарі переконалися не тільки у високій ефективності ІПП, а й в тому, що всі вони мають побічні ефекти, які пов'язані з основними впливами препаратів (і в цьому відношенні вони не є власне побічними, хоча для практики їх зручніше відносити до таких), з індивідуальною непереносимістю, з індивідуальною чутливістю до препаратів, з явищами ідіосинкразії і з опосередкованими ефектами рефлекторного характеру. Найчастіше побічні ефекти слабко виражені, проходять мимовільно і не залежать від дози препарату або віку хворого.

Перше місце по частоті виникнення займають побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ): діарея, метеоризм, болі в животі, запор. Поява шлунково-кишкової симптоматики (гіпермоторіка кишечника) пов'язують з пригніченням кислотної продукції. Метеоризм може бути наслідком збільшення мікробного транзиту і минущим порушенням мікробіоценозу (ми вивчали цей феномен при дослідженні метаболітів толстокишечной мікрофлори - по зміні спектра коротко жирних кислот). Максимально ці зміни характерні для початкових етапів лікування, потім відбувається адаптація толстокишечной флори, і метаболіти повертаються до початкової позиції, незважаючи на триваюче лікування. Дуже рідко купірувати діарею не вдається протягом довгого часу, тоді доводиться відмовлятися від продовження лікування ІПП (за нашими даними, такі порушення зустрічаються у 1% хворих, які отримували ІПП). В цілому тактика по відношенню до симптомів з боку шлунково-кишкового тракту повинна бути вичікувальної.

Друге місце по частоті розвитку займають ускладнення з боку центральної нервової системи (ЦНС): головний біль, запаморочення. Вони рідко бувають важкими, проходять мимоволі. У випадках, коли головний біль носить прогресуючий характер, лікування ІПП краще припинити, що і роблять окремі хворі.

На третьому місці - алергічні та псевдоалергічні реакції: а) свербіж шкіри, б) кропив'янка, в) набряк Квінке, г) гострий дисемінований епідермальний некроз, д) васкуліт. Частина з них (під пунктами в, г, д) вимагає негайної відміни препарату і проведення екстрених лікувальних заходів з ретельним наглядом протягом 10 днів; свербіж шкіри і кропив'янка носять прогностично менш важкий характер, проходять мимовільно і рідко (<0,1%) требуют отмены ИПП.

Описано велика кількість «рідкісних» ускладнень: підвищення трансаміназ (з боку печінки), інтерстиціальний нефрит; порушення зору, слуху, травлення зі зменшенням маси тіла; імпотенція, гінікомастія; порушення електролітного балансу та ін. Ця група ускладнень вимагає термінової відміни препарату, проведення інтенсивної терапії та тривалого спостереження.

Відзначимо особливості окремих препаратів.

Лансопразол - частота і вираженість побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту носять дозозалежний характер (по крайней мере, діарея) і, як правило, не вимагають відміни препарату.

Рабепразол - частота побічних ефектів невисока (не виходить за межі 5%), вони не мають тяжкого характеру. Симптоми з боку центральної нервової системи (головний біль) стоять на першому місці і іноді змушують відмінити лікування.

Езомепразол - незважаючи на відмінну від інших інгібіторів структуру (лівообертаюча), має ті ж побічні ефекти, але виникають вони досить рідко. Відміни препарату, як правило, не потрібно.

Феномен резистентності до ІПП розвивається у ряду хворих за рахунок індивідуальної варіабельності відповіді по блокаді кислотної продукції. Іноді це пов'язано з низькою чутливістю хворого до ІПП, і тоді збільшують дозу препарату; в інших випадках є пряма залежність від ускладнених форм ГЕРБ (стравохід Барретта, склеродермія стравоходу) - тоді хворому потрібне ретельне дообстеження. Як правило, і той і інший феномен розвиваються у хворих з ГЕРХ, але в одному випадку печія або внепіщеводние прояви з'являються вночі, в іншому - протягом всього дня, що говорить про відсутність ефекту лікування.

При феномен резистентності показані корекція доз або сполучені варіанти терапії.

Як вибрати найбільш ефективну схему ерадикації?

Які труднощі виникають при вирішенні питання про проведення ерадикаційної лікування? Який ІПП вибрати?

• Якщо ерадикація проводиться в період загострення виразкової хвороби, то перевага повинна бути віддана тим препаратам, які блокують кислотоутворення з першого дня лікування (Паріет і Нексиум).
• Якщо кислотна продукція невисока, то замість ІПП можна використовувати ранитидина вісмуту цитрат в поєднанні з двома антибактеріальними препаратами.
• Якщо ерадикація проводиться в період загострення виразкової хвороби і лікування ІПП вже розпочато, то питання про вибір ІПП не варто. За нашими даними, більш високий відсоток ерадикації отримано при використанні Омезу.
• У хворих похилого та старечого віку можна використовувати половинні дози антибактеріальних препаратів (кларитроміцин і амоксицилін), а з ІПП ми призначали Омез в стандартній дозі 20 мг 2 рази на добу, досягаючи ерадикації в 92% випадків (особливе становище, закріплене в рекомендаціях Маастрихт-2 , а також підтверджене рекомендаціями Маастрихт-3).

Визначення «феномен резистентності до ІПП» навряд чи можна вважати вдалим, тому що даний стан долається збільшенням дози ІПП. Поширеність цього явища невідома, так як воно фіксується тільки у пацієнтів з ГЕРХ (за нашими даними, у 0,01% хворих ГЕРХ з 2,5 тис. Осіб, що пройшли дослідження).

Незважаючи на всі складнощі, які зустрічаються в лікуванні пацієнтів з кислотозалежних захворювань, терапія їх на сьогоднішній день не утруднена. У розпорядженні лікарів є достатній арсенал кіслотоблокірующіх засобів, що дозволяє зробити адекватний вибір і уникнути важких ускладнень.

З питань літератури звертайтеся до редакції.

О. Н. Минушкин. доктор медичних наук, професор
УНМЦ Управління справами Президента РФ, Київ