Розповідає, як сьогодні фармакологи роблять ліки

Хороші ліки треба спочатку обчислити

Щоб ефективніше створювати ліки. фармкомпанії роблять ставку на математичне моделювання. Про це «Газеті.Ru» розповіли фахівці на школі для молодих вчених «Сучасна біологія і біотехнології майбутнього» в Пущино.

Шлях ліки від лабораторії до аптеки займає від 10 до 14 років, і цей шлях проходить до кінця лише одне з 10 тисяч речовин-кандидатів. Тобто з 10 тисяч хімічних сполук, які потенційно можуть бути ліками, в середньому одна тисяча відбирається для доклінічних досліджень на тваринах, з них всього десять доходять до клінічних досліджень, з них в якості нового лікарського препарату реєструється одне. За таким арифметичним законам працюють всі фармкомпанії.

Як зробити ліки

Щоб створити фармпрепарат, наприклад, від діабету або розсіяного склерозу, потрібно знати мету - білок-рецептор або фермент - на яку ліки повинні хімічно подіяти і тим зупинити хворобу. Спочатку проводять скринінг - перебір тисяч хімічних сполук, ця операція сьогодні виконується віртуально за допомогою спеціальних комп'ютерних програм. Метод так званого драг-дизайну (drug design) дозволяє в 3D-форматі підбирати молекули речовини до молекули мішені, щоб знайти ті, які просторово відповідають мішені, як ключ замку.

Правильний «ключ» хімічно реагує з активним центром мішені.

Речовини, найкращим чином взаємодіють з мішенню, відправляють для тестування на тваринах. Завдання доклінічних досліджень - оцінити біологічну дію речовини, його токсичність, побічні ефекти. На стадії клінічних досліджень ліки відчувають на людях. Ця стадія, в свою чергу, складається з трьох фаз.

Ризики і проблеми

Фармкомпанії витрачають на розробку нових ліків в середньому близько 2 млрд доларів. Звичайно, витрати багаторазово окупаються прибутком, якщо продукт надходить на ринок. Якщо немає, фармкомпанії зазнають втрат, які особливо великі, якщо ліки не змогло пройти кінцеву - доказову - стадію клінічних досліджень. Як правило, на неї витрачається дві третини всіх витрат.

І це одна з причин того, що останнім часом число нових лікарських препаратів в світі наполегливо знижується. За даними FDA, за 10 років воно впало в два рази.

Сучасне становище в фарміндустрії - лише кілька нових ліків в рік отримують схвалення в органах охорони здоров'я
drug design

Органи охорони здоров'я реєструють тепер всього кілька фармпрепаратів в рік. Розробляти ліки зараз дуже трудомістким, і при цьому цілком можливо провалити клінічні дослідження, тому що препарат виявиться недостатньо ефективний у порівнянні зі стандартом лікування. Число таких провалів на другий і третій фазі клінічних досліджень збільшилася вдвічі. Велика фарма в кризі, вона шукає способи підвищити ефективність просування ліки з лабораторії на ринок. І в цьому пошуку звернулася до використання математичного моделювання. Так з'явилася нова область науки - фармакометріка. У сучасній фарміндустрії математичні моделі застосовуються на всіх етапах створення і розробки ліків.

Математика приходить на допомогу

«На початкових стадіях розробки (скринінг, драг-дизайн, драг-дискавері) більшість завдань для моделювання пов'язані з вибором мішені і молекули з оптимальним набором властивостей, - пояснює експерт компанії« Новартіс »(відділ математичного моделювання) Кирило Пєсков. - При цьому варто додати, що для певних типів ліків, таких, як, наприклад, різні біопрепарати, ми можемо спочатку передбачити за допомогою моделювання та доступних даних про біохімії і фізіології системи оптимальний набір властивостей, а потім, як в конструкторі «лего», зібрати таку молекулу. В таких проектах роль моделювання дуже сильно зростає ».

Моделі, що описують поведінку речовини в живому організмі на основі даних про що протікають у ньому, допомагають спланувати доклінічні дослідження, придумати оптимальний дизайн, з тим щоб зменшити число піддослідних мишей і щурів (ось тільки скасувати тестування на тваринах все-таки не можуть!). «Ще один момент, який треба відзначити, - додає Кирило Пєсков, - це використання математичних моделей для складних з точки зору фармакології випадків (наприклад, офтальмологічні або інгаляційні препарати). Справа в тому, що навіть при великій кількості піддослідних тварин для таких систем дуже складно чітко охарактеризувати поведінку майбутніх ліків, так як часто практично неможливо точно експериментально виміряти їх концентрацію в різних тканинах ».

Тільки доза робить отруту ліками

Один з основних кроків у створенні фармпрепарата - знайти правильну дозу, підкреслює експерт. Як говорив один із стовпів фармакології Філіп Ауреол Теофраст Бомбаст фон Гогенхайма, більш відомий як Парацельс, «все є отрута, і ніщо не позбавлене отруйності. Одна лише доза робить отруту непомітною ». У високих дозах будь-які ліки токсично, збільшується ймовірність побічних дій. Але в меншій дозі воно може не надати потрібного ефекту.

Вихід - знайти такий діапазон доз, в якому ліки має максимальним ефектом, але ще не є отрутою. У фармакології це називається терапевтичним вікном.

Вікно може бути широким і вузьким, і це один з критеріїв якості фармпрепарата. У будь-якому випадку треба потрапити в це вікно, щоб дотримати баланс ефективності і безпеки. І математичне моделювання дозволяє зробити це найкращим чином. Точне попадання в дози, які треба протестувати в клінічних дослідженнях, страхує від помилок. А помилка на цій стадії дуже дорого коштує.

Математичними методами можна змоделювати як фармакокінетику (поведінку ліки в організмі), так і фармакодинаміку (дія ліків на організм).

Основний показник фармакокінетики - зміна концентрації ліки в плазмі крові в залежності від часу.

«Така крива описується досить простими математичними виразами, - пояснює Кирило Пєсков. - Якщо ліки приймається у вигляді таблеток, то в найпростішому випадку всього двома диференціальними рівняннями ». Наступний крок - знайти такі параметри диференціальних рівнянь, при яких ми отримаємо оптимальне співвідношення між моделлю і експериментальними даними. Для однієї людини це зробити досить просто. Але люди різні, і для інших ці параметри не підійдуть. Узагальнити модель для популяції допомагають статистичні методи, в яких враховуються відхилення двох видів - одну спільну рису, що визначається точністю і технікою вимірювань, інше пов'язане з індивідуальними особливостями людей. Фахівці перебирають індивідуальні характеристики (стать, раса, вік і ін.), Визначають, які з них впливають на поведінку ліки, і закладають їх у модель. Така модель вже налаштована на одну людину, а на популяцію.

Фармакодинаміка визначає, власне, те, як ліки діють на організм, тобто як воно впливає на поведінку тих чи інших біомаркерів і клінічних показників. Для моделювання фармакодинамики, за словами Пєскова, використовуються два основні методи - це модель безпосереднього відповіді і модель відкладеного відповіді. Тому що ліки можуть діяти на біохімічні показники відразу, а може зі зсувом у часі (тоді пік концентрації ліки в крові не збігається з піком його ефекту). Тому бувають моделі, що складаються з одного рівняння, але частіше це складні системи, що враховують безліч чинників. «Якщо ми отримаємо максимум інформації з першої фази випробувань, ми зрозуміємо, яким повинен бути дизайн досліджень у другій і третій фазі», - говорить експерт.

Випадок з практики

Обсяг паперів, що супроводжує заявку на одні ліки, займає цілу кімнату. А реєструючі органи прискіпливо підходять до кожного результату і, якщо є якісь сумніви, повертають заявку компанії на доопрацювання. Кирило Пєсков наводить приклад, в якому математичне моделювання заощадило компанії «Новартіс» кілька років роботи. Реєструвався в FDA препарат проти розсіяного склерозу. Це важке аутоімунне захворювання, при якому лімфоцити починають атакувати мієлінові оболонки нервових волокон і людина поступово втрачає рухливість. Механізм дії ліки полягав в зниженні числа лімфоцитів. Клінічні дослідження показали, що препарат приблизно однаково ефективний в дозах 0,5 мг і 1,25 мг. FDA задалася питанням, а чи не можна його застосовувати в ще вдвічі меншій дозі (0,25 мг). Розрахунок простий: чим менше доза, тим менш шкідливим є ліки. Але на клінічні дослідження ще однієї дози підуть роки, а ліки життєво необхідно хворим. У компанії вирішили використовувати математичне моделювання. Модель описувала дію препарату на лімфоцити і на інші фізіологічні показники (ураження нервової тканини, тяжкість захворювання, частота загострень). І вдалося показати, що якщо екстраполювати дозу 0,25 мг на криву, ефективність ліків істотно впаде. Тому що попередня доза (0,5 мг) лежить на «плечі» кривої, за яким падіння. Модель чітко передбачила даний ефект.

Після довгих дебатів FDA прислухався до математичних викладок. Ліки зареєстрували без проведення додаткових випробувань, а отже, на кілька років швидше.

За теорією пішла практика - кореспондент разом з іншими учасникам школи взяв участь в майстер-класі по фармакометріке. Отже, вихідні дані:

Ліки - нестероїдний протизапальний препарат. Такі ліки мають протизапальну, знеболюючу та жарознижуючу дію, а також використовуються для лікування аутоімунних захворювань, в тому числі системного червоного вовчака. Нестероїдні протизапальні препарати знімають біль і запалення завдяки тому, що інгібують фермент циклооксигеназу (COX-1 і COX-2). Тим самим вони знижують кількість простагландинів - медіаторів запалення. Причому селективне ліки пригнічує тільки один ключовий простагландин (PGE2), що не призводить до побічних ефектів. Ліки приймають всередину у формі таблеток, час його напіввиведення (за яке в крові залишається половина) - 3 години, 90% ліків виводиться з організму нирками. Інструмент: програма MONOLIX. Є таблиця даних для 35 хворих на системний червоний вовчак і 20 здорових добровольців. Фармакокінетична модель, що описує концентрацію ліків в плазмі крові, заснована на двох процесах: абсорбції (всмоктування) та елімінації (виведення). Відповідно, система рівнянь включає дві константи: ka і ke. замість останнього показника часто використовують так званий кліренс - коефіцієнт виведення. Для одного пацієнта крива дуже проста - різке наростання концентрації, потім плавне зниження. Для групи пацієнтів криві не співпадають. Обчислюють помилки - залишкову помилку і випадковий ефект для індивідуума, підлаштовують параметри, включають в модель індивідуальні фізіологічні показники, і в результаті поліпшена модель правильно описує поведінку ліки для популяції. На наступному етапі проводять припасування фармакодинамічною моделі, яка описує, як ліки пригнічує синтез простагландину PGE2. Це відбувається зовсім по-різному у хворих і здорових. Після врахування всіх параметрів і настройки моделі для популяції її можна використовувати для моделювання клінічних випробувань ліків. Така симуляція показує, які фізіологічні показники найбільш важливо враховувати при призначення ліки. Наприклад, наскільки треба змінити дозу речовини для хворих з різною масою тіла або при порушенні роботи нирок.

Математичні моделі не єдиний шлях драг-дизайну. українські хіміки і фармакологи використовують інші методи, які призводять до не менш
вражаючих результатів, про які «Газета.Ru» розповість в одній з майбутніх публікацій.

Малюнки з презентації Кирила Пєскова