Розподіл ліків в організмі, метаболізм лікарських препаратів (основні шляхи метаболізму
Розподіл ліків в організмі
Процес розподілу препарату в організмі в значній мірі визначається здатністю зв'язування його інгредієнтами крові з обох сторін мембрани. Універсальним способом зв'язування препаратів є зв'язування їх на поверхні білкових молекул (головним чином альбуміну), яке реалізується за рахунок гідрофобної взаємодії і тому характеризується швидкою оборотністю. Зв'язування препарату білками обмежує його поширення в організмі, оскільки тільки вільна форма ліків здатна дифундувати через біологічні мембрани. Це призводить до депонування препарату в крові.
Крім альбуміну в зв'язці препаратів беруть участь і # 947; - глобуліни, а також ліпопротеїни і гепарин. При цьому ліпопротеїни адсорбируют всі лікарські препарати, що володіють властивостями підстав. Лікарські речовини конкурують між собою за зв'язування з білками плазми крові.
Метаболізм лікарських препаратів (основні шляхи метаболізму ліків)
Метаболізм - процес утилізації, перетворення ліків в метаболіти, які добре розчиняються у воді і виводяться нирками.
Більшість препаратів в організмі терплять биотрансформацию. Одні препарати - на кілька відсотків від дози, інші - повністю перетворюються на метаболіти (в один або в десятки). Метаболіти можуть екскретуватися з організму, а можуть відчувати подальших метаболічних перетворень, які відбуваються в кілька стадій.
Метаболізм ліків здійснюється, в основному, за участю ферментів печінки, а також ферментів кишечника, легенів, нирок, крові, плаценти.
Перші кроки у вивченні шляхів перетворення ліків в організмі зроблено ще в XIX в. на прикладі кон'югації з гліцином бензойної кислоти, однак, основні шляхи біотрансформації ліків у людини виявлені за останні 30 років.
Умовно метаболічні процеси поділяються на дві фази. У першій фазі внаслідок окислення, відновлення або гідролізу відбувається зміна молекули ліків з утворенням функціональних угруповань з активними атомами водню - оксигрупп, первинних або вторинних аміногруп, карбоксигрупи і т.д. У другій фазі за участю цих функціональних угруповань проходить кон'югація з високополярних кислотними залишками глюкуронової та сірчаної кислот і деяких амінокислот. В результаті зростає гідрофільність лікарської речовини і вона швидко виводиться з сечею (рис. 5).
Метаболізм, як правило, призводить до зниження або зникнення фармакологічної активності (до інактивації ліків). Однак, в ряді випадків може відбуватися утворення активних або токсичних метаболітів. Перш за все це стосується попередників ліків - проліків (prodrugs). Попередники ліків - це введені в організм неактивні речовини, які в процесі метаболізму перетворюються в активні. Як приклад можна привести "салазопрепаратов", які під дією ферменту азоредуктази в кишечнику піддаються відновного розщеплення, утворюючи антибактеріальний сульфаніламід і 5-аміносал іцілову кислоту з протизапальною дією.
У деяких випадках в процесі метаболізму препарату утворюються токсичні метаболіти, обумовлюючи побічний або токсичний ефект ліків. Наприклад, при метаболізмі амидопирина утворюється канцерогенна ве
Мал. 5. Шляхи біотрасформації ліків
вина диметилнітрозамін. Необхідно пам'ятати, що освіта фармакологічно активних або токсичних метаболітів - це швидше виняток, ніж правило.
Метаболізм ліків визначає час циркуляції препарату в організмі і, як наслідок, тривалість лікувального ефекту, а значить - схему дозування препарату.
Явище індукції і пригнічення симбіонтів ферментів (основне значення в цих реакціях має цитохром Р450) впливає на швидкість метаболічного перетворення ліків і може мати істотний вплив на ефективність і безпеку фармакотерапії. Зараз відомо близько 250 речовин, здатних викликати індукцію метаболічних ферментів. Індуктори цитохрому Р-450: фенобарбітал, фенітоїн, карбамазепін. діфенгіранін, хлоропирамин, нікетамід, пероральні протидіабетичні засоби, стероїдні гормональні препарати та ін. При застосуванні цих лікарських засобів зменшується ефективність тих препаратів, біотрансформація яких відбувається за участю цитохрому Р-450.
Індукція метаболічних ферментів - оборотний процес. Через деякий час після припинення доступу індукторів в організм активність ферментів знижується, досягаючи вихідного рівня.
Зменшення величини t l / 2 ліків при індукції ферментів призводить до зниження стаціонарного рівня препарату в крові і зменшення фармакологічного ефекту. Навпаки, після відміни препарату - індуктора величина t 1/2 одночасно призначених з ним препаратів збільшується, стаціонарний рівень їх зростає. В результаті можна очікувати небезпечного посилення фармакологічного ефекту цих препаратів при введенні їх в терапевтичних дозах.
Наприклад, призначення фенобарбіталу на тлі прийому антикоагулянту призводить до зменшення для останнього t ½ його стаціонарного рівня концентрації і, відповідно, зниження ефекту, тобто до підвищення згортання крові. Після скасування фенобарбіталу величина t ½ антикоагулянту зростає, створюючи реальну небезпеку виникнення кровотеч.
До інгібіторів цитохрому Р450 належать солі важких металів, левоміцетин, метронідазол, олеандоміцин, еритроміцин та ін.