Регуляція гліколізу і цикл Кребса
Мал. 32.1. Регуляція гліколізу і циклу Кребса
У різних тканинах гліколіз виконує різні функції. У білих м'язах, сітківці і еритроцитах в процесі гліколізу здійснюється анаеробний синтез АТФ. а в якості побічного продукту утворюється молочна кислота. При аеробному гліколізі в м'язах утворюється піруват, який окислюється в циклі Кребса. Продукти циклу Кребса надходять в дихальний ланцюг, і вже в ній синтезується АТФ. У печінці і жировій тканині в ході аеробного гліколізу і пентозофосфатного шляху утворюється піруват, який використовується для синтезу жирних кислот. Пам'ятайте, що регуляція метаболічних шляхів завжди має свою логіку, саме функція процесу визначає способи його регуляції.
На стадії надходження глюкози в клітину процес гліколізу регулюється транспортерами глюкози (ГЛЮТ), глюкокіназа або гексокиназой, фосфофруктокинази-1, піруваткіназа і піруватдегідрогенази.
Транспортери глюкози ГЛЮТ [ред]
Глюкоза надходить в клітку за допомогою транспортерів глюкози (ГЛЮТ). Існує кілька типів транспортерів глюкози - ГЛЮТ1. ГЛЮТ2 і т.д. Всі вони розташовані в плазматичній мембрані, крім ГЛЮТ4. який регулює надходження глюкози в клітину і тим самим регулює гліколіз в м'язах і жировій тканині. При голодуванні молекули ГЛЮТ4 розташовуються у внутрішньоклітинних везикулах. Після прийому їжі під дією сигналу інсуліну відбувається переміщення ГЛЮТ4 в плазматичну мембрану, і клітина починає інтенсивно поглинати глюкозу.
Глюкокіназа і гексокіназа [ред]
Ці ферменти каталізують першу реакцію гліколізу - фосфорилювання глюкози до глюкозо-6-фосфату. Гексокіназа міститься в багатьох тканинах; у цього ферменту низьке значення Km (тобто високу спорідненість до глюкози). Гексокіназа за принципом зворотного зв'язку відзначено зниження продуктом реакції - глюкозо-6-фосфатом. Глюкокіназа міститься в печінці і р-клітинах підшлункової залози. У глюкокинази, навпаки, високе значення Km (тобто низьку спорідненість до глюкози). У печінці вона активна при високих концентраціях глюкози (до 15 ммоль / л), яка після прийому водневмісткої їжі надходить з кишечника в печінку по ворітної вени печінки.
Фосфофруктокінази-1 [ред]
Активація фосфофруктокинази-1. Цей фермент активується фруктозо-2,6-бісфосфат (Ф-2,6-бісФ). Крім того, АМФ також активує фосфофруктокинази-1. Високі концентрації АМФ говорять про те, що клітина відчуває нестачу в енергії і потрібно підсилити синтез АТФ. Тому АМФ сприяє інтенсифікації гліколізу.
(В печінки освіту фруктозо-2,6-бісфосфат активується під дією інсуліну і відзначено зниження під дією глюкагону. У скелетних м'язах освіту цієї речовини стимулюється високою, а відзначено зниження низькою концентрацією фруктозо-6-фосфату.)
Інгібування фосфофруктокинази-1. Висока концентрація АТФ пригнічує фосфофруктокинази-1, і інтенсивність гліколізу знижується. Крім того, цей фермент інгібується цитратом.
Піруваткіназа [ред]
Інгібування піруваткінази. У печінки піруваткіназа інгібують аланин і циклічний АМФ. Ці речовини утворюються при голодуванні. При голодуванні секретується глюкагон, який стимулює синтез циклічного АМФ. Аланін ж утворюється при розпаді м'язових білків при голодуванні і використовується для синтезу глюкози в процесі глюконеогенезу. При інгібуванні піруваткінази блокується використання фосфоенолпіруват в гліколізі, і в клітці інтенсифікується глюконеогенез.
Активація піруваткінази. У печінки піруваткіназа активується фруктозо-1,6-бісфосфат (активація за принципом прямого зв'язку). Цей процес особливо важливий при переході від періоду голодування до ліпогенезу. При голодуванні піруваткіназа неактивна, і в клітці інтенсивно йде глюконеогенез, а при Ліпогенез піруваткіназа активується.
Піруватдегідрогеназа [ред]
Піруватдегідрогеназа - комплекс з трьох ферментів, який розташований в мітохондріях. Він контролює швидкість надходження пірувату в цикл Кребса.
Активація піруватдегідрогенази. Після прийому багатої вуглеводами їжі під дією інсуліну відбувається активація піруватдегідрогенази в печінці і жировій тканині, де піруват потрібно для синтезу жирних кислот. Фермент також активується своїм субстратом (пируватом) і коферментами КоА і НАД +. Нарешті, підвищення концентрації АДФ також активує піруватдегідрогенази. Рівень АДФ підвищується, коли клітина відчуває нестачу в енергії. Підвищення концентрації АДФ свідчить про необхідність активації циклу Кребса і дихального ланцюга для синтезу АТФ.
Інгібування піруватдегідрогенази. Високі концентрації АТФ інгібують піруватдегідрогенази, і окислення пірувату в циклі Кребса призупиняється. Крім того, активність ферменту інгібують продукти піруватдегідрогеназного реакції - ацетил-КоА і НАДН. Така ситуація створюється при голодуванні, коли в якості джерела енергії використовуються жирні кислоти, з яких утворюється ацетил-КоА. В цьому випадку інгібування піруватдегідрогенази сприяє збереженню пірувату для синтезу глюкози. [Примітка. під час голодування піруват утворюється з резервних запасів, тобто з глюкози, що утворюється з глікогену і амінокислот. утворюються при розпаді білків м'язів.]
Регуляція циклу Кребса [ред]
У різних тканинах цикл Кребса виконує різні функції. Так, в м'язах і головному мозку в циклі Кребса ацетил-КоА окислюється з утворенням НАДН і ФАДН2, які використовуються для синтезу АТФ в дихальному ланцюгу. У печінці при голодуванні ацетил-КоА, що не окислюється в циклі Кребса. Замість цього цикл Кребса використовується для синтезу малата з деяких амінокислот, який перетворюється в оксалоацетат і вступає в глюконеогенез. Після прийому їжі ацетил-КоА в печінці і жировій тканині надходить в цикл Кребса на дуже короткий період. У першій реакції циклу він перетворюється в цитрат, потім експортується в цитозоль і використовується для біосинтезу жирних кислот.
Ізоцитратдегідрогеназа [ред]
Ізоцитратдегідрогеназа відзначено зниження при високій концентрації НАДН. Кофермент ізоцитратдегідрогенази - НАД +. Коли НАД + відновлюється до НАДН, ізоцитратдегідрогеназа інактивується, оскільки її кофермент відсутній.
Порушення активності піруватдегідрогенази [ред]
Недостатність тіаміну [ред]
У нервової тканини провідну роль в синтезі АТФ грають гліколіз і подальший синтез ацетил-КоА в піруватдегідрогеназного реакції, який потім окислюється в циклі Кребса. Для нормального функціонування піруватдегідрогенази необхідний тіамін. При недостатності тіаміну активність ферменту знижується, і нервова тканина відчуває нестачу в виробленої енергії. Розвиваються гіперлактатемія, захворювання нервової системи; у важких випадках - хвороба Верніке, психоз Корсакова. Недостатність тіаміну спостерігається при хронічному алкоголізмі, через погане харчування.
(Запам'ятайте, що, хоча ацетил-КоА може утворюватися з жирних кислот незалежно від піруватдегідрогеназного реакції, головний мозок не може використовувати жирні кислоти в якості джерела енергії, оскільки вони не проходять через гематоенцефалічний бар'єр.)
Хвороба Лі [ред]
Деякі форми хвороби Лі викликаються дисфункцією піруватдегідрогенази.