онкогенні віруси
Онкогенні ВІРУСИ (грец. Onkos маса, пухлина + gennao створювати, виробляти; віруси: син. Онковіруси) - група вірусів, обладающмх здатністю обумовлювати трансформацію нормальних клітин еукаріотів в пухлинні. Першими дослідниками, які висловили ще в 1903 р думка про те, що пухлини, зокрема ракові, можуть бути викликані агентами вірусної природи, були А. Боррель і Бойка (FJ Bose), Еллерманн і Банг (V. Ellermann, О. Bang, 1908). Трохи пізніше Раус (1911) в експерименті встановив вірусну етіологію лейкозу і саркоми курей. Однак ці роботи довго не знаходили визнання, тим більше, що в той час лейкози не рахували неопластичними захворюваннями. Лише в 1966 р Ф. Раус був удостоєний Нобелівської премії за основоположні дослідження в області онковірусологіі.
Ідея про роль вірусів у виникненні пухлин здавна займала розуми українських вчених. І. І. Мечников в 1909 р публічно заявив: «Досить імовірно. що ракові захворювання людини зобов'язані своїм походженням якомусь вірусу, к-рий старанно шукають, але ще не виявили ». Розвиваючи думку про участь вірусів у виникненні пухлин, І. І. Мечников ще в 1910 р стверджував, що одного лише проникнення вірусів в організм недостатньо для розвитку раку і що вони можуть проявити свою хворобі-творность тільки при відповідних умовах, основним з до- яких він вважав наявність хронічно уражених тканин.
Довгий час спроби виділити вірус, к-рий викликає пухлини у ссавців, залишалися безрезультатними. Більш того, факт отримання пухлин у курей в результаті введення їм різних хім. речовин, названих канцерогенними, був здатний похитнути думку про живу природу збудника і про його приналежність до вірусів. Проте навіть в ті роки (1930- 1931) Н. Ф. Гамалія писав: «. якщо клітини саркоми можуть виникати в організмі курки або в тканинних культурах без внесення вірусу, а під впливом стерильних речовин. то треба допустити, що саркоматозние вірус предсуществует в здорових клітинах в прихованому стані. не проявляючи своєї присутності. не заважає їх нормального життя і не має самостійного обміну речовин, т. к. не змінює їх асиміляції ». Це положення дозволяє вважати, що саме Н. ф. Гамалія першим передбачив існування і значення ендогенних онковирусов.
Тільки в 1932-1933 рр. Р. Шоуп описав вірусні пухлини у ссавців - фіброму і папілом диких кроликів, з яких брало остання могла переродитися в карциному. Потім Дж. Біттнер описав в 1936 р вірус раку молочних залоз мишей, а в 1951 р ЛГросс повідомив про виділення вірусу лейкозу мишей. Дослідження, що проводилися в різних країнах, показали, що кількість О. в. досить велика і становить понад 200. Серед О. в. є як ДНК, так і РНК-віруси.
РНК-містять О. в. (Онкорнавіруси) представляють найбільш численну групу вірусів, що є причиною виникнення злоякісних новоутворень у природних господарів (див. Ретровіруси). ДНК-містять О. в. поділяють на три групи: віруси папілом (див. паповавирусов), віруси групи герпесу (див. герпесу віруси) і віруси групи віспи (див. поксвирусов), к-які володіють властивістю викликати різні пухлини. Серед О. в. є віруси, що викликають пухлини практично у всіх представників тваринного світу (див. табл.). Лише виявлення РНК-містять О. в. в пухлинах людини досі залишається невстановленою.
Мал. 1. Схематичне зображення онковирусов. РНК-містять онковіруси (1-4): 1 - онковірус типу А, 2 - онковірус типу В, 3 - онковірус типу С, 4 - онковірус типу D; ДНК-містять онковіруси (5 8): 5 - онковірус групи віспи, 6 - онковірус групи герпесу, 7 - аденовірус, 8 - паповавирусов.
За морфології РНК-містять О. в. ділять на онковіруси (або ретровіруси) типу А, В, С і D (рис. 1,7-4). О. в. типу А розглядаються гл. обр. як внутрішньоклітинні попередники О. в. типів В, Сі D. Припускають також, що серед О. в. типу А існує самостійна група вірусів, роль яких брало невідома. О. в. типу В є збудниками карцином молочних залоз у мишей, а О. в. типу С - лейкозів і сарком у птахів і ссавців; О. в. типу D об'єднують вірус мавп Мейзона- Пфайзер, вірус перевіваемих ракових клітин людини, ендогенні віруси білок і мавп.
Мал. 2. Електронограмми позаклітинних ДНК-містять онковирусов: а - вірус контагіозного молюска (негативний контрастування, х 100 000); б-герпес-вірус типу 2 людини (ультратонкий зріз, X 100 000), 1 - оболонка вірусу, 2 - серцевина вірусу; в - ділянка поверхні капсида герпесвірусу типу 2, стрілками позначені окремі капсомери (позитивне контрастування, X 600 000); г - вірус папіломи людини, стрілками позначені капсомери (негативний контрастування, X 300 000).
Структура і морфогенез ДНК-містять О. в. різноманітні і схожі з субмикроскопической організацією і внутрішньоклітинним розвитком інф. вірусів групи віспи, герпесу, аденовірусів, паповавирусов (рис. 1, 5-8 і рис. 2).
Мал. 3. Схематичне зображення структури РНК-яке містить онковірус типу С: 1 -сердцевіна вірусу; 2 - оболонка: 3 - головка відростка оболонки; 4 - шип відростка оболонки; 5 - внутрішній (підоболонковому) шар; 6 - капсула серцевини вірусу; 7 - молекули ревертази; 8 - молекули РНК; 9 - нуклеоїд вірусу.
Мал. 4. Електронограмми позаклітинних РНК-містять онковирусов (негативний контрастування): а - онковірус типу А; 6 - онковірус типу С (вірус саркоми шерстистих мавп); в - онковірус типу В (вірус раку молочних залоз мишей); г - онковірус типу D (вірус перевіваемих клітин раку гортані людини); 1 - оболонка вірусу, 2 - серцевина вірусу; X 120 000.
Позаклітинні віріони РНК-містять О. в. складаються з оболонки і серцевини, що мають досить складну будову, як, напр. у О. в. типу С ссавців (рис. 3-4). Для внутрішньоклітинного розвитку РнкаУтримуючих О. в. характерні дві основні ознаки: інтеграція вірусного ДНК-транскрипту (ДНК-овой копії вірусного РНК-яке містить генома, к-раю синтезується вірусним ферментом - ревертазой) з геномом клітини і наявність додаткової стадії диференціювання (дозрівання) у виділився (або виділяється) з клітки Про . в. (Кольор. Рис.).
Мал. 5. Електронограмми поверхні клітини з нирками РНК-містять онковірус: а - формування звичайних форм онкогенного вірусу (вказано стрілками) типу С лейкозу мишей (ультратонкий зріз); б - формування мінімальної форми онковірус типу С (1) і звичайного позаклітинного онковірус типу С (2) - ультратонкий зріз; в - позаклітинна мінімальна форма онковірус типу А (негативний контрастування); г - позаклітинна мінімальна форма онковірус типу С (ультратонкий зріз, X 100 000).
Крім звичайних РНК-містять онкогенних вірусів (рис. 5, а), описані так зв. мінімальні форми РНК-містять О. в. (Рис. 5, б, в, г), к-які виявлені в популяції онковирусов типу А, С і D. Вони відрізняються меншою величиною і формуються або на поверхні клітини, або в процесі фрагментації позаклітинних онковирусов при несприятливих умовах культивування. У подібних умовах виявляються численні аномальні форми онковирусов, зокрема гігантські їх форми (рис. 6).
Мал. 6. Електронограмми гігантських форм онкогенних РНК-вірусів: а - брунькування гігантських форм онковірус типу А (1 - гігантський онковірус, 2 - нирки звичайний онковірус, 3 - оболонка клітини); б - справа - позаклітинна гігантська форма онковірус типу С (3 - оболонка вірусу, 2 - серце-вина вірусу); зліва - звичайний онковірус типу С (ультратонкий зрізи, X 70 000).
Велика роль в становленні сучасної онковірусологіі належить радянському вченому Л. А. Зільберу, вперше висловив гіпотезу про можливість інтеграційного взаємодії пухлинних вірусів і клітин, до-раю згодом отримала повне і повсюдне визнання в якості вірус-генетичної теорії виникнення пухлин (Л. А. Зільбер , 1968).
У міру накопичення даних склалася наступна схема механізму вірусного канцерогенезу. Вірусний генетичний матеріал закріплюється в клітці, стає складовою частиною клітинного генома. У складі закріпленого вірусного генома є ген (гени), продукт догрого безпосередньо відповідає за перетворення нормальної клітини в пухлинну (такі гени отримали назву онкогенов). Продукт онкогена ( «раковий білок»), що утворюється в результаті функціонування онкогена, стійко порушує нормальну регуляцію клітинного ділення - клітина стає пухлинної. Що ж стосується хімічних і фізичних канцерогенних факторів, то вони підсилюють активність до того часу не виявляли своєї пухлинної природи вірусів.
Посилення опухолеродних властивостей О. в. при зараженні тваринах не-онкогенними вірусами було вперше описано радянським вірусологом Н. П. Мазуренко в 1957-1962 рр. і отримало найменування вірусновірусного коканцерогенеза (див. Онкогенез).
Крім РНК-містять О. в. потрапляють в клітину ззовні, виявлені так зв. ендогенні онковіруси, генетична інформація яких брало міститься в геномі всіх клітин даного виду тварин (в т. ч. і в геномі статевих клітин). Клітини природних господарів всіх відомих ендогенних вірусів несприятливі для розмноження цих вірусів. Роль ендогенних онковирусов невідома. Радянські вірусологи В. М. Жданов і Т. І. Тихоненко висловили припущення, що ці ендогенні онковіруси можуть бути одним з факторів клітинної диференціювання і обміну генетичною інформацією в біосфері.
Мал. Внутрішньоклітинний цикл розвитку онкогенного РНК - містить вірусу (онковірус). На малюнку зображена клітина, в якій онкогенний РНК-вірус проходить внутрішньоклітинний цикл розмноження: 1-позаклітинний онковірус типу С; 2 - адсорбція і проникнення віріона онковірус типу С в клітку; 3 депротеїнізація ( "роздягання") віріона; 4 транскріптівний комплекс, що забезпечує формування одно- та двухспіральной вірусної ДНК (1), ДНК (2) на матриці РНК вірусу; 5 - лінійна двухспіральная ДНК вірусу; 6 - кільцева форма вірусної ДНК, що утворилася з лінійної ДНК вірусу; 7 - проникнення кільцевої форми вірусної ДНК в ядро клітини; 8 - інтеграція вірусної ДНК в геном клітини; 9-синтез вірусної РНК; 10 - перехід вірусної РНК з ядра клітини в цитоплазму і включення до складу полірібосоми, що локалізується на мембрані шорсткогоЕПР; 11- синтез вірусних глікопротеїдів - гп (гп15Е і гп70); 12 - транспорт вірусних глікопротеїдів до поверхні клітини; 13 - локалізація вірусних глікопротеїдів на плазматичної оболонки клітини; 14 - перехід вірусної РНК з ядра в цитоплазму і включення до складу лінійної полірібосоми, синтезує білки вірусної серцевини (15), 16 - транспорт новосинтезованих білків (П10, ПЗВ, п12, П15) до поверхні клітини; 17 - перехід вірусної РНК з ядра в цитоплазму і включення до складу лінійної полірібосоми, що синтезує ревертазу (18); 19 - транспорт вірусної ревертази до поверхні клітини; 20 - транспорт вірусного рибонуклеопротеидов до поверхні клітини; 21 - збірка серцевини онковірус; 22 - формування онковірус з окремих вірусних компонентів [гликопротеидов (1 1-13), білків серцевини (15, 16) і ревертази (18, 7Р)] в процесі брунькування на поверхні клітини; 23 - перетворення позаклітинного онковірус типу А, що містить сферичний нуклеоид, в онковірус типу С з щільним нуклеоїдом (24)