Нексавар - інструкція із застосування, опис препарату, анотація

Допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, гіпромелоза (5 сР, 15 сР), магнію стеарат, натрію лаурилсульфат.

Склад оболонки: гіпромелоза, макрогол 3350, титану діоксид, заліза оксид червоний.

28 шт. - блістери (4) - пачки картонні.

Опис препарату базується на офіційно затвердженій інструкції по застосуванню.

Протипухлинний препарат. Сорафеніб є мультікіназним інгібітором. Зменшує проліферацію пухлинних клітин in vitro.

Показано, що сорафеніб пригнічує численні внутрішньоклітинні кінази (з-CRAF, BRAF і мутантних BRAF) та кінази, розташовані на поверхні клітини (KIT, FLT-3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 і PDGFR-?) . Вважають, що деякі з цих кіназ задіяні в сигнальних системах пухлинної клітини, в процесах ангіогенезу і апоптозу. Сорафеніб подавпяет зростання пухлини при печінково-клітинному раку і нирково-клітинному раку у людини.

При призначенні препарату всередину доз, що перевищують 400 мг 2 рази / добу, середні Cmax і AUC збільшуються не пропорційно.

Прийом повторних доз сорафеніба протягом 7 днів приводив до 2.5 -7-кратного збільшення накопичення в порівнянні з прийомом одноразової дози.

Css сорафеніба в плазмі крові досягаються протягом 7 діб, ставлення Cmax до Cmin складає менше 2.

Зв'язування з білками плазми крові - 99.5%.

Метаболізм і виведення

Метаболізм сорафеніба здійснюється, головним чином, в печінці шляхом окислення, опосередкованого ізоферментом CYP3A4, а також шляхом глюкуронізації, опосередкованого UGT1A9.

При досягненні рівноважного стану на сорафеніб доводиться приблизно 70-85%. Ідентифіковано 8 метаболітів сорафеніба, 5 з них виявлені в плазмі. Основний циркулюючий в плазмі метаболіт сорафеніба - піридин N-оксид володіє in vitro активністю, подібною з активністю сорафеніба, і становить приблизно 9-16%.

Після прийому всередину сорафеніба в дозі 100 мг протягом 14 днів виводиться 96% від уведеної дози, 77% виводиться з калом, 19% - з сечею у формі глюкуронідів. Незмінений сорафеніб, в кількості 51% від призначеної дози, визначається в калі.

T1 / 2 сорафеніба становить приблизно 25-48 год.

Фармакокінетика в особливих клінічних випадках

Аналіз демографічних даних свідчить про те, що корекції дози препарату залежно від віку чи статі не потрібно.

Дані з фармакокінетики препарату у дітей відсутні.

Фармакокінетику сорафеніба вивчали після призначення препарату в одноразовій дозі 400 мг у хворих з нормальною функцією нирок і у хворих з нирковою недостатністю легкого (КК 50-80 мл / хв), середньої (КК від 30 до <50 мл/мин) и тяжелой (КК <30 мл/мин) степени, не нуждающихся в диализе. Влияние нарушения функции почек на фармакокинетику сорафениба не обнаружено. Для пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени, не
потребують гемодіалізу, необхідність знизити дозу відсутня.

Сорафеніб виводиться, головним чином, печінкою. У хворих з легкими (клас А за класифікацією Чайлд-П'ю) або середньотяжким (клас В за класифікацією Чайлд-П'ю) порушеннями функції печінки, фармакокінетичні параметри сорафеніба були таким же, як у хворих з нормальною функцією печінки. У хворих з тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за класифікацією Чайлд-П'ю) фармакокінетика сорафеніба не вивчена.

- метастатичний нирково-клітинний рак;

Рекомендована добова доза сорафеніба становить 800 мг (4 таб. По 200 мг). Добова доза призначається в 2 прийоми (2 таб. 2 рази / добу), або в проміжках між прийомами їжі, або разом з їжею, що містить низький або помірна кількість жиру. Таблетки ковтають, запиваючи склянкою води.

Лікування продовжують до тих пір, поки зберігається клінічна ефективність препарату або до появи його неприйнятного токсичної дії.

Розвиток можливих небажаних лікарських реакцій може зажадати тимчасового припинення та / або зменшення дози сорафеніба. При необхідності доза сорафеніба може бути знижена до 400 мг 1 раз / сут.

Рекомендації щодо зниження дози сорафеніба при розвитку шкірної токсичності

Рекомендації по корекції доз сорафеніба

1 ступінь шкірної токсичності
оніміння, дизестезия, парестезія, безболісна набряклість, еритема або відчуття дискомфорту в руках або ногах, які не перешкоджають нормальній активності пацієнта

Лікування продовжують із застосуванням місцевої симптоматичної терапії

2 ступінь шкірної токсичності
еритема і набряклість рук або ніг, що супроводжуються болем і / або відчуття дискомфорту, які обмежують нормальну активність пацієнта

При першому виникненні

Лікування продовжують з використанням Нексавара в зменшеній дозі (400 мг / сут на 28 днів) і з застосуванням місцевої симптоматичної терапії.
У разі відсутності поліпшення протягом 7 днів див. Нижче
Якщо після зниження дози рівень токсичності повертається до 0-1 ступеня, через 28 днів дозу сорафеніба збільшують до повної дози

Відсутність зменшення інтенсивності шкірної симптоматики протягом 7 днів

Призупинити терапію Нексаваром до тих пір, поки шкірна токсичність не знімається або її вираженість не знизиться до 1-го ступеня токсичності.
При поновленні терапії знизити дозу Нексавара до 400 мг / добу щоденно

2-й або 3-й епізод розвитку шкірної токсичності

При 4-му епізоді розвитку шкірної токсичності

Терапію Нексаваром слід припинити.
Рішення про скасування терапії Сорафеніб має грунтуватися на клінічній оцінці стану хворого і його перевагах

3 ступінь шкірної токсичності
волога десквамація, виразки, пухирі, виражена біль в руках або ногах, виражений дискомфорт, що не дозволяють пацієнтові виконувати свої професійні обов'язки або обслуговувати себе

При першому виникненні

Призупинити терапію Нексаваром на 7 або більше днів (до тих пір, поки шкірна токсичність не знімається або її вираженість не знизиться до 1 ступеня токсичності).
Негайно призначити місцеву симптоматичну терапію. При поновленні терапії знизити дозу Нексавара до 400 мг / добу щоденно. Якщо після зниження дози рівень токсичності повертається до 0-1 ступеня, через 28 днів дозу сорафеніба збільшують до повної дози

При 2-му епізоді розвитку шкірної токсичності

При 3-му епізоді розвитку шкірної токсичності

Корекція дози в залежності від віку пацієнта (старше 65 років), статі або маси тіла не потрібно.

У хворих з порушенням функції печінки класів А і В за класифікацією Чайлд-П'ю корекції дози препарату не потрібна. Використання сорафеніба у хворих з порушенням функції печінки класу С за класифікацією Чайлд-П'ю не вивчено.

При легких, помірних або тяжких порушеннях функції нирок (без гемодіалізу) корекція дози сорафеніба не потрібно. Використання сорафеніба у хворих, які перебувають на гемодіалізі, не вивчено.

Перераховані нижче небажані явища, відмічені при застосуванні Нексавара, розподілені за частотою виникнення відповідно до такої градації: дуже часто (? 1/10), часто (від? 1/100 до <1/10), нечасто (от ?1/1000 до <1/100).

З боку системи кровотворення: дуже часто - лімфопенія; часто - лейкопенія, нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія.

З боку серцево-судинної системи: дуже часто - кровотечі (в т.ч. кровотечі з шлунково-кишкового тракту, дихальних шляхів і крововилив в головний мозок), підвищення артеріального тиску; часто - припливи крові до обличчя; нечасто - гіпертонічний криз, ішемія міокарда та / або інфаркт міокарда, застійна серцева недостатність.

З боку дихальної системи: часто - захриплість; нечасто - ринорея.

Дерматологічні реакції: дуже часто - шкірний висип, алопеція, долонно-підошовна еритродизестезія, еритема, свербіж шкіри; часто - ексфоліативний дерматит, акне, сухість шкіри, лущення шкіри; нечасто - фолікуліт, екзема, мультиформна еритема, кератоакантома / плоскоклеточная карцинома шкіри.

З боку системи травлення: дуже часто - діарея, нудота, блювота, болі в животі; часто - стоматит, сухість слизової оболонки ротової порожнини, глоссодініі, диспепсія, дисфагія, анорексія, запор; нечасто - гастроезофагеальний рефлюкс, гастрит, панкреатит, прорив шлунково-кишкового тракту, підвищення рівня білірубіну (включаючи жовтяницю), холецистит, холангіт.

З боку нервової системи: часто - периферична сенсорна невропатія, оборотний енцефалопатіческій синдром, депресія, дзвін у вухах.

З боку кістково-м'язової системи: часто - артралгія, міалгія.

З боку репродуктивної функції: часто - еректильна дисфункція; нечасто - гінекомастія.

З боку ендокринної системи: нечасто - гіпотиреоз.

Алергічні реакції: нечасто - шкірні реакції, кропив'янка.

Лабораторні показники: дуже часто - гіпофосфатемія, збільшення рівня ліпази і амілази; часто - транзиторне підвищення рівня трансаміназ (ACT, АЛТ); нечасто - дегідратація, гіпонатріємія, транзиторне підвищення рівня лужної фосфатази, підвищення MHO і рівня протромбіну.

Інші: дуже часто - підвищена стомлюваність, больовий синдром різної локалізації (в т.ч. біль у ротовій порожнині, біль в животі, біль в області пухлини, головний біль, біль в кінцівках); часто - астенія, грипоподібний синдром, підвищення температури тіла, зниження маси тіла; нечасто - приєднання вторинних інфекцій.

- період лактації (грудного вигодовування);

- дитячий вік (ефективність і безпека застосування не встановлені);

- підвищена чутливість до Сорафеніб або до будь-якого іншого компонента препарату.

З обережністю слід призначати препарат при шкірних захворюваннях, при артеріальній гіпертензії, при підвищеній кровоточивості чи кровотечах в анамнезі, при нестабільній стенокардії, перенесений інфаркт міокарда, одночасно з іринотеканом і доцетакселом.

Вагітність і ЛАКТАЦІЯ

Дослідження щодо застосування сорафеніба у вагітних жінок не проводилися.

Слід уникати настання вагітності в період лікування Сорафеніб. Під час і як мінімум протягом 2 тижнів після терапії Сорафеніб необхідно використовувати надійні методи контрацепції.

Жінки репродуктивного віку повинні бути поінформовані про потенційну небезпеку сорафеніба для плода, яка включає тератогенность, проблеми з виживанням плода і ембріотоксичність.

Невідомо, чи виділяється сорафеніб з грудним молоком. Оскільки багато лікарських засобів виділяються з грудним молоком і вплив сорафеніба на дітей раннього віку не вивчено, жінкам слід відмовитися від грудного вигодовування в період лікування Сорафеніб.

В експериментальних дослідженнях на тварин показана репродуктивна токсичність сорафеніба, що включає здатність даної речовини викликати пороки розвитку. В експериментах на щурах показано, що сорафеніб і його метаболіти проникають через плаценту. Передбачається, що сорафеніб пригнічує ангіогенез у плода. У тварин відзначається виділення з молоком сорафеніба і / або його метаболітів.

Лікування Сорафеніб слід проводити під наглядом фахівця, що має досвід застосування протипухлинних препаратів.

Під час терапії Сорафеніб необхідно періодично контролювати показники периферичної крові (включаючи лейкоцитарну формулу і тромбоцити).

Найбільш частими небажаними реакціями при прийомі сорафеніба були шкірні реакції на кінцівках (долонно-підошовна еритродизестезія) і висип. У більшості випадків вони були 1 і 2 ступеня тяжкості і виявлялися, головним чином, протягом перших 6 тижнів лікування. Для лікування шкірних токсичних реакцій можна використовувати місцеві препарати з симптоматичним дією. При необхідності тимчасово припиняють лікування і / або змінюють дози сорафеніба або, у важких або повторюваних випадках шкірних реакцій, терапію Сорафеніб скасовують.

У хворих, які отримували лікування Сорафеніб, було зареєстровано підвищення частоти артеріальної гіпертензії. Артеріальна гіпертензія зазвичай носила легкий або помірний характер, спостерігалася на початку лікування і піддавалася лікуванню стандартними антигіпертензивними препаратами. Під час лікування Сорафеніб слід регулярно контролювати артеріальний тиск і при необхідності коректувати його підвищення антигіпертензивної терапією. У випадках розвитку на тяжке або стійке артеріальної гіпертензії або при появі гіпертонічних кризів, незважаючи на проведення адекватної антигіпертензивної терапії, слід розглянути питання про припинення лікування Сорафеніб.

Сорафеніб може привести до збільшення ризику кровотеч. Важкі кровотечі виникають рідко. При появі будь-якого кровотечі, що вимагає медичного втручання, рекомендується розглянути питання про припинення лікування Сорафеніб. При спільному призначенні варфарину і сорафеніба у деяких пацієнтів відзначалися рідкісні епізоди кровоточивості або підвищення MHO. При спільному призначенні варфарину і сорафеніба необхідно регулярне визначення протромбінового часу, MHO, клінічних ознак кровоточивості.

У разі проведення хірургічних втручань рекомендується тимчасове припинення терапії Сорафеніб з позицій обережності. Клінічні спостереження, що стосуються відновлення прийому сорафеніба після хірургічних втручань, дуже нечисленні. Тому рішення про відновлення терапії Сорафеніб після хірургічних втручань повинно грунтуватися на клінічній оцінці адекватності загоєння рани.

При виникненні ішемії і / або інфаркту міокарда слід тимчасово або постійно припинити терапію Сорафеніб.

Прорив ШКТ зустрічається нечасто і описано менш ніж у 1% хворих, які отримували сорафеніб. У деяких випадках ці події не були пов'язані з пухлинами в черевній порожнині. У разі прориву ШКТ лікування Сорафеніб слід скасувати.
Немає ніяких даних про лікування Сорафеніб хворих з важким порушенням функції печінки (клас С за класифікацією Чайлд-П'ю). Оскільки сорафеніб виводиться, головним чином, печінкою, у хворих з тяжкими порушеннями функції печінки, можливе посилення дії препарату.
З обережністю призначають сорафеніб разом з препаратами, які метаболізуються / виводяться переважно з участю UGT1A1 (наприклад, іринотекан).

Використання в педіатрії

Безпека і ефективність призначення сорафеніба у дітей не встановлена.

У разі передозування можливе посилення небажаних явищ, особливо діареї і шкірних реакцій.

Лікування: проводять симптоматичну терапію. Антидот до Сорафеніб ніхто не знає.

Препарати, що індукують активність CYP3A4 (наприклад, рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал, дексаметазон і препарати, що містять екстракт трави звіробою), можуть збільшувати метаболізм сорафеніба і, таким чином, знижувати його концентрацію в організмі.

Клінічні фармакокінетичні взаємодії сорафеніба з інгібіторами цитохрому CYP3A4 малоймовірні.

Одночасний прийом сорафеніба іварфарину (субстрат CYP2C9) не призводило до зміни середніх значень протромбінового часу і MHO в порівнянні з плацебо. Однак рекомендується регулярне визначення MHO всім хворим, які отримують комбіновану терапію варфарином та Сорафеніб.

Сорафеніб не пригнічує і не індукує ізоферменти з групи Р450.

Сорафеніб не впливає на фармакокінетику гемцитабіну і оксаліплатину.

Одночасне призначення сорафеніба і доксорубіцину призводить до збільшення Cmax доксорубіцину в плазмі крові на 21%.

При одночасному призначенні сорафеніба і іринотекану, активний метаболіт якого SN-38 в подальшому метаболізується за участю UGT1A1, відзначалося збільшення Cmax SN-38 і іринотекану в плазмі крові на 67-120% і на 26-42% відповідно. Клінічне значення даних спостережень не відомо.

При спільному призначенні доцетакселу і сорафеніба відзначалося збільшення AUC доцетаксела на 36-80% і збільшення Cmax доцетаксела на 16-32%. Рекомендується дотримуватися обережності при спільному лікуванні Сорафеніб і доцетакселом.

Умови відпуску З АПТЕК

Препарат відпускається за рецептом.

Умови та термін зберігання

Препарат слід зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 ° С. Термін придатності - 2,5 роки.