Мієломна хвороба 1

Парапротеінеміческіе гемобластози (мієломна хвороба, макроглобулінемія Вальденстрема, хвороба важких ланцюгів) представляють пухлини системи В-лімфоцитів (клітин, що здійснюють функції гуморального імунітету). Головною особливістю даних гемобластозів є збереження здатності до диференціювання до стадії Іммуноглобулінсекретірующая клітин. Однак секретуються імуноглобуліни відрізняються одноманітністю структури (моноклональних парапротеїнів - Р Ig), що пояснюється походженням їх з одного опу-холевой клону клітин.

Р Ig можуть відповідати різних варіантів нормальних імуноглобулінів (при плазмоклітинних пухлинах - 1д0, 1дА, 1д0, 1дЕ; при лімфоклеточних - Ig М), відрізняючись від них строгою однотипністю важких і легких ланцюгів, або представляють структурно аномальні молекули (субодиниці Р Ig М, ізольовані фрагменти важких ланцюгів, вільні легкі ланцюги).

Мієломна хвороба (множинна мієлома) характеризується пухлинної проліферацією плазматичних клітин. Хвороба проявляється зазвичай у людей похилого віку, випадки захворювання у віці до 40 років рідкісні. Частота мієломної хвороби становить 3 на 100000 населення в рік; чоловіки хворіють дещо частіше.

Етіологія і патогенез. Етіологія мієломної хвороби невідома. Однак відзначена підвищена частота захворювання серед японців, які пережили ядерне бомбардування під час Другої світової війни, через 20 років латентного періоду. Є також свідчення про генетичну схильність до цього виду гемобластозах. Прямих доказів залучення онкогенів при мієломі людини відсутні, однак висока частота хромосомних транслокацій при В-клітинних пухлинах і участь РНК типу С при формуванні плазмоцитома миші дозволяють припускати роль цитогенетичних порушень в патогенезі хвороби.

Клінічна картина. Захворювання може тривало протікати безсимптомно, супроводжуючись лише збільшенням ШОЕ. Надалі з'являються слабкість, схуднення, болі в кістках. Клінічні прояви можуть бути наслідком ураження кісток, порушення функції імунітету, змін в нирках, анемії, підвищення в'язкості крові.

Болі в кістках є найбільш частим ознакою мієломи і відзначаються майже у 70% хворих. Болі локалізуються в хребті і ребрах, виникають головним чином при русі на відміну від болів при метастазах пухлин в кістки, які посилюються ночами. Безперервні локалізовані болю зазвичай вказують на патологічні переломи. Руйнування кістки при мієломі обумовлено проліферацією пухлинного клону і активацією остеокластів під впливом ост (кластактівірующего чинника, який виділяється міеломньп клітинами. Лизис кісток призводить до мобілізації каг ція з кісток і гіперкальціємії з розвитком ослож

ний (нудота, блювота, сонливість, сопорозное стан, кома). Литические процеси в кістках можуть бути ви

дружини до такої міри, що пухлинні проліферати і починають пальпувати, особливо в області черепа, ключиць і грудини. Осідання хребців обумовлює появу ознак компресії спинного мозку. На рентгенограмах виявляють або вогнища деструкції кісткової тканини, або загальний остеопороз, в першу чергу в плоских кістках (рис. 16.8, на вклейка), потім в проксимального відділах трубчастих кісток.

Частим клінічною ознакою мієломної хвороби є схильність хворих бактеріальним інфекціям в зв'язку з гипогаммаглобулинемией, зниженням продукції нормальних антитіл.

Патологія нирок спостерігається більш ніж у полови: хворих. Вона пов'язана з фільтрацією в клубочках нирок надлишково продукуються легких ланцюгів, які не в гут повністю реабсорбироваться канальцевим епітелієм і виділяються з сечею (протеїнурія Бенс-Джонс велика кількість екскретіруемих легких ланцюгів пошкоджує клітини канальців, може закривати їх просвіт, приводячи до ниркової недостатності. У походження ниркової недостатності відіграє роль і гіперкальціємія. Рано проявом канальцевого поразки є синдром Де Тоні - Дебре - Фанконі дорослих з порушенням реабсорбції глюкози, ам інокіслот і здатності нирок до ацідіфікаціі і концентрування сечі. Як правило, в сечі буває мало альбумінів оскільки функція клубочків частіше не порушена, майже весь білок представлений легкими ланцюгами імуноглобулінів. При приєднанні поразки клубочків виникає неселективним протеїнурія, при цьому можливий розвиток артеріальної гіпертензії. Наслідком гіперкальціємії може бути поява нефрокальцінатов. Крім того, при мієломної хвороби в 15% випадків розвивається амілоїдоз.

Покритих імуноглобулінами, і блокади факторів згортання. Незважаючи на гіперпротеїнемії синдром підвищеної в'язкості крові не є частим проявом мієломної хвороби. Гіпервязкость крові, зазвичай при Ig А-парапротеінеміі, обусповлівает неврологічні симптоми: головний біль, втома, порушення зору, ретін.опатію. При утворенні криоглобулинов відзначається синдром Рейно і порушення мікроциркуляції. Зустрічаються іноді поліневропатія, карпальний синдром і інші сенсомоторні порушення можуть бути пов'язані з відкладенням вздовж периферичних нервів амілоїдних мас.

У 5 - 13% хворих виявляють спленомегалія і (або) гепатомегалию внаслідок інфільтрації плазматичними клітинами, а також нерідко і мієлоїдної метаплазії.

Л а б о р а т о р н и е д а н н и е. У початковій стадії хвороби зміни крові можуть бути відсутні, але з генералізацією процесу у 70% хворих розвивається прогресуюча анемія нормохромного типу, пов'язана із заміщенням кісткового мозку пухлинними клітинами і пригніченням гемопоезу пухлинними факторами. Однак може спостерігатися і мегалобластна анемія, обумовлена ​​дефіцитом фолатів і ціанокобаламіну. Іноді анемія є початковим і основним проявом захворювання.

Класичним симптомом мієломної хвороби є також різке і стабільне збільшення ШОЕ, часом до 80 - 90 мм / год. Кількість лейкоцитів і лейкоцитарна формула дуже варіюють, при розгорнутій картині захворювання можлива лейкопенія (нейтропенія), іноді в крові можна виявити мієломні клітини, особливо методом лейкоконцентраціі.

Для цитологічної картини костномозгового пунктату характерна наявність більш 10% плазматичних (мієломних) клітин, що відрізняються великим різноманіттям структурних особливостей; найбільш специфічні для мієломної хвороби атипові клітини типу плазмобластів.

За характером проліферації в кістковому мозку розрізняють множинні пухлинні, дифузні і дифузно-вузлові форми.

Для плазмоцитоми характерно виявлення гіперпротеїнемії з високою парапротсінеміей (Р Ig) 30 г / л), що супроводжується зниженням нормоглобулінов, протеїнурії Бенс-Джонса (легкі ланцюги Ig).

Для виявлення Р1д використовують метод електрофорезу сироватки та концентрованої сечі в агарових гелі та ацетатцеллюлозе і метод радіальної імунодифузії в гелі з антисироватки до імуноглобулінів.

Електрофорез дозволяє виявити М-градієнт (смугу моноклонового білка в зоні міграції глобулінів і зниження фракції поза цієї зони). Дослідження сироватки методом радіальної імунодифузії дозволяє визначити клас Р Ig. виявити і оцінити ступінь дефіциту Х Ig.

Сироватковий М-ком тами в 53% випадків відноситься до 1дб-, в 25% - 1дА-, в 1% - 1

0-типами; в 20% випадків М-градієнт відсутня, в сироватці і сечі хворих виявляють легкі ланцюги імуноглобулінів (мієлома Бенс-Джонса, хвороба легких ланцюгів); в 1% випадків в сироватці не виявляється ні М-градієнта, ні легких ланцюгів імуноглобулінів (несекретірующая мієлома). При несекретірующей миеломе Р Ig виявляють тільки всередині пухлинних клітин ІФА з моноспецифічними антисироватками проти легких і важких ланцюгів імуноглобулінів).

Виявлена ​​кореляція між ізотипів легких ланцюгів і тривалістю життя хворих: пацієнти з Х-типом легких ланцюгів мають більш коротку тривалість життя, ніж хворі з х-типом. Залишається неясним, чи обумовлено це генетично детермінованими особливостями клітинної проліферації або тим, що зачепи більш часто викликають пошкодження нирок і утворюють амілоїд.

Незважаючи на масивне залучення кісток, рівень лужної фосфатази зазвичай не збільшено через відсутність остеобластической активності.

Тривалість життя хворих залежить від стадії, на якій діагностовано пухлину.

Причинами смерті можуть бути прогресування мієломи, почесна недостатність, сепсис, частина хворих помирає від інфаркту міокарда, інсульту і інших причин.

Діагноз і диференційний діагноз. Класичною тріадою симптомів мієломної хвороби є плазмоцитоз кісткового мозку (більш 10%), сироватковий або сечовий М-компонент і остеолітичні пошкодження. Діагноз можна вважати достовірним при виявленні двох перших ознак. Рентгенологічні зміни кісток мають додаткове значення. Виняток становить екстрамедулярних мієлома, при якій часто втягується в процесссубсерозная лімфоїдна тканина носоглотки і параназальних синусів без плазматизація кісткового мозку.

Диференціальну діагностику проводять з макроглобулінемія Вальденстрема, що характеризується клонального проліферацією 1дМ-секретирующих плазматізірованних лімфоцитів. Як і при мієломі, в сироватці крові виявляють М-компонент (більше 30 г / л), який представлений в основному 1дМ. У 20% спостерігається екскреція з сечею легких ланцюгів, в основному м-типу.

Підвищена продукція моноклонального Ig М обумовлює синдром підвищеної в'язкості крові, який дбайливо більш виражений, ніж при мієломі, наголошується неврологічні порушення, підвищена кровоточивість, інсульти. Преципитация Р1дМ на холоді (кріоглобулінемія) обусловлівет синдром Рейно, периферичні судинні оклюзії з розвитком виразково-некротичних ускладнень. Може розвинутися холодова гемолітична агглютініновая анемія. Частіше, ніж при мієломі, наголошується спленомегалія і лімфаденопатія, але відмінність від мієломи відсутні зміни кісток і гіперкальціємія. Ураження нирок спостерігається рідко. кістковому мозку відзначається проліферація плазматізірованних лімфоїдних клітин (більш дрібні, ніж плазматичні, з вакуолизированной базофильной цітолазмой).

Найбільші труднощі виникають при диференціальної діагностики мієломної хвороби і доброякісних моноклональних гаммапатій невідомого генезу ідіопатичні). Вони спостерігаються у 1% людей у ​​віці старше 50 років і у 3% - старше 70 років. У цих людей концентрація М-компонента зазвичай нижче 20 г / л, виявляється білок Бенс-Джонса в сечі, число плазматичних клітин в кістковому мозку не більше 5%, відсутня анемія.

Диференціальну діагностику доводиться дріт, ить і з вторинними моноклонового гаммапатіямі, які спостерігаються при аутоімунних захворюваннях ВКВ, РА, хронічний активний гепатит, гемолітичні анемії, змішана кріоглобулінемія), злоякісних пухлинах іншого генезу (рак, лейкоз), а також деяких вірусних, бактеріальних і паразитарних інфекціях.

Миелому Бенс-Джонса, яка може виявлятися тільки протеинурией без збільшення ШОЕ, часто помилково приймають за захворювання нирок (нефрит, амілоїдоз). При мієломі масивна протеїнурія не супроводжується зниженням рівня білка крові, діагноз уточнюють при иммуноферментном дослідженні сечі.

Лікування і прогноз. Вибір лікування і його обсяг залежать від стадії (поширеності) процесу. У 10% хворих мієлому спостерігається повільне прогресування хвороби протягом багатьох років, рідко вимагає протипухлинної терапії. У хворих з солитарной пісної плазмоцитома і екстрамедулярне мієломою ефективна променева локальна терапія. У хворих з 1А і 11А стадіями рекомендується вичікувальна тактика, так як у частини з них можлива повільно развіваюшаяся форма хвороби.

При симптомах наростання пухлинної маси (поява больового синдрому, анемії, збільшення рівня Р1д) необхідно призначення цитостатиків.

Стандартне лікування полягає в застосуванні інтермітуючої курсів алкилирующих препаратів - мелфалана (8мг / м '), циклофосфаміду (200 мг / м' в день), хлорбутина (8 мгам 'в день) в поєднанні з преднізолоном (25 - 60 мг / м в день ) протягом 4 - 7 днів кожні 4 - 6 тижнів. Цитостатичний зффект при використанні цих алкилирующих агентів приблизно однаковий, можливий розвиток перехресної резистентності. При чутливості до лікування зазвичай швидко відзначаються зменшення болю в кістках, зниження гіперкальціємії, підвищення рівня гемоглобіну крові; зниження рівня сироваткового М-компонента відбувається через 4 - 6 тижнів від початку лікування пропорційно зменшенню пухлинної маси. У той же час екскреція легких ланцюгів зменшується вже протягом 1-го тижня. За допомогою цих коштів майже у 60% хворих досягається зниження рівня сироваткового М-компонента і пухлинних клітин в 3 рази. Не існує єдиної думки щодо термінів проведення лікування, але, як правило, його продовжують протягом не менше 1 - 2 років за умови ефективності.

Крім цитостатичної терапії, проводять лікування, спрямоване на попередження ускладнень. Для зниження. і профілактики гіперкальціємії застосовують глюкокортикоїди в поєднанні з великою кількістю гарячих напоїв. Для зменшення остеопорозу призначають препарати вітаміну 0, кальцій і андрогени, для попередження уратних нефропатії - алопуринол при достатній гідратації. У разі розвитку гострої ниркової недостатності використовують плазмаферез разом з гемодіалізом. Плазмаферез може бути засобом вибору при синдромі гіпервязкості. Сильні болі в кістках можуть зменшитися під впливом променевої терапії.

Сучасне лікування подовжує життя хворих мієлому в середньому до 4 років замість 1 - 2 років без лікування.

Тривалість життя багато в чому залежить від чутливості до лікування цитостатичними засобами, хворі з первинною резистентністю до лікування мають середню виживаність менше року. При тривалому лікуванні цитостатичними засобами частішають випадки розвитку гострих лейкозів (близько 2-5%), рідко гострий лейкоз розвивається у нелікованих хворих.