Інгібітори протонного насоса

За хімічною будовою всі інгібітори протонного насоса є похідними бензімідазолу і мають єдине молекулярне ядро. Розрізняються інгібітори протонного насоса тільки хімічними радикалами, які надають їм індивідуальні властивості, що стосуються тривалості латентного періоду, тривалості часу дії препарату, особливостей рН-селективності, взаємодії з іншими одночасно прийнятими препаратами і т. П.

З історії інгібіторів протонного насоса

Перший дослідний зразок ІПП був синтезований в 1974 році, в 1975 р з'явився перший промисловий зразок - тімопразол. Перший препарат з групи ІПП - омепразол був синтезований в 1979 році [1] в Швеції в «Хессле» - дочірній фірмі компанії «АстраЗенека» групою дослідників під керівництвом Івана Естхольма [2]. Він був представлений під торговим найменуванням «Лосек» в 1988 році в Римі на Всесвітньому конгресі гастроентерологів [3]. Цей конгрес визнав інгібітори протонного насоса основною групою кіслотоконтролірующіх лікарських засобів [1].

Інгібітори протонного насоса застосовуються при лікуванні широкого кола захворювань шлунково-кишкового тракту, в тому числі:

Сучасний підхід до терапії кислотозалежних захворювань часто передбачає відмову від терапії одним типом препарату, і полягає в тому, що лікування проводиться комплексом препаратів за певною, міжнародно визнаної «схемою» [17].

За продукцію кислоти в шлунку відповідають парієтальних клітинах фундального залоз. Центральною ланкою в секреції соляної кислоти є воднево-калієва аденозинтрифосфатаза (Н + / К + -АТФаза), яка, будучи вбудованою в апикальную (спрямовану в просвіт шлунка) мембрану парієтальної клітини. виконує роль протонного насоса, що забезпечує перенесення іонів водню Н + через мембрану в простір шлунка в обмін на іони калію К + в напрямках, протилежних електрохімічного градієнту для обох іонів, використовуючи для цього енергію гідролізу молекули аденозинтрифосфорної кислоти (АТФ). Після чого іон калію К + вже по електрохімічного градієнту транспортується назад, викликаючи спільний з ним перенесення в просвіт шлунка іона хлору Cl -.

Молекули інгібіторів протонного насоса, накопичуючись у внутрішньоклітинних канальцях парієтальних клітин в безпосередній близькості від молекул Н + / К + -АТФази, після деяких перетворень трансформуються в тетрациклічними сульфенамід, який ковалентно включається в цистеїнові групи Н + / К + -АТФази, роблячи тим самим останню нездатною брати участь в процесі транспортування іонів.

При прийомі всередину ІСН. потрапляючи в кисле середовище шлункового соку, можуть передчасно перетворитися в сульфенамід, які погано всмоктуються в кишечнику. Тому вони застосовуються в капсулах, стійких до дії шлункового соку. Біодоступність омепразолу в такий лікарській формі складає близько 65%, пантопразолу - 77%, у лансопразола вона вариабельна. Препарати досить швидко метаболізуються в печінці, виводяться через нирки (омепразол, пантопразол) і шлунково-кишковий тракт (лансопразол). Період напіввиведення омепразолу - 60 хвилин, пантопразолу - 80-90 хвилин, лансопразола - 90-120 хвилин. При захворюваннях печінки і нирок ці величини суттєво не змінюються.

Місце інгібіторів протонного насоса серед інших противиразкових препаратів

Відповідно до сучасних уявлень про причини виразкової хвороби та інших кислотозалежних захворювань, найважливішим фактором їх розвитку є порушення рівноваги між кислотно-пептичної агресією і захисними механізмами слизової оболонки. Препарати, що використовуються для лікування цих захворювань, діють переважно або на ланка агресії, зменшуючи обсяг соляної кислоти і пепсину. або на захисну ланку, стимулюючи захисні властивості слизової оболонки. До останніх відносять цітопротектори, препарати, що мають різні механізми дії, спрямовані на стабілізацію захисних властивості слизової оболонки, загоєння ерозій і виразок, відновлення структури і функції епітелію шлунково-кишкового тракту [18].

Антациди зменшують кислотність шлункового вмісту за рахунок хімічної взаємодії з соляною кислотою. Однак, на спробу нейтралізації кислоти лугом організм відповідає збільшенням кислотопродукции. Таким чином, кислотність шлункового соку не тільки не знижується, а часто навіть підвищується, особливо після закінчення дії препарату. Виникає так званий «кислотний рикошет». Тому сучасні антацидні препарати, крім кислотонейтралізації, виконують функції по стимуляції секреції гідрокарбонатів. збільшують синтез глікопротеїнів шлункового слизу, оберігають епітелій капілярів від ульцерогенних факторів, пов'язують лізолецітін і жовчні кислоти [19].

Антихолінергічні засоби (М-холіноблокатори) інгібують М-холінорецептори. тим самим знижуючи шлункову секрецію. Їх дія не спрямована тільки на холінорецептори парієтальних клітин, вони блокують М-холінорецептори в різних системах органів. Монотерапія цими препаратами не ефективна і обмежена побічними реакціями. Виборчий М-холіноблокатор пірензепін. діючий на холінорецептори тільки фундальних залоз шлунка за своєю антисекреторной активності не може конкурувати з блокаторами Н2-рецепторів гістаміну або ІПП [20].

Значним поступом в терапії кислотозалежних захворювань стало створення антисекреторних препаратів, що відносяться до групи блокаторів H2-гістамінових рецепторів. Стимуляція H2-гістамінових рецепторів парієтальної клітини гистамином є необхідною умовою для подальшого секретірованія соляної кислоти. Блокатори H2-рецепторів конкурентним чином інгібують H2-рецептори, зменшуючи, таким чином, продукцію соляної кислоти.

Найсучаснішими кислотознижувальні препаратами є інгібітори протонного насоса, які вбудовуючись в Н + / К + -АТФази, блокують транспортування нею протонів (іонів водню Н +) в просвіт шлунка. Тривалість ефективного антисекреторного дії ІПП визначається тим, що всі «заблоковані» Н + / К + -АТФази замінюються в клітці новими за 72-96 годин (а половина Н + / К + -АТФази - за 30-48 годин) [21]. що помітно більше, ніж час дії будь-якого іншого противоязвенного препарату.

В даний час розробляється нова серія блокаторів Н + / К + -АТФази, так звані антагоністи кислотного насоса (англ. Acid pump antagonist), які, на відміну від інгібіторів протонного насоса, блокують механізм транспортування Н + / К + -АТФази іонів калію До + [22].

Критерії оцінки антисекреторного препаратів

Добова рН-грами шлунка. Показані: зменшення кислотності шлунка після прийому їжі; зміна рівня рН, як реакція на прийом ІПП (з урахуванням латентного періоду); час дії препарату; часто спостерігається «нічний кислотний прорив» під час дії інгібітора протонного насоса.

Оцінка антисекреторного дії різних препаратів проводиться за допомогою добової рН-метрії.

Для оцінки антисекреторного застосовують такі критерії:

тривалість латентного періоду - час від моменту прийому препарату до того моменту, коли внутрижелудочная кислотність досягне рівня рН = 4 (цей момент вважається часом початку дії препарату) [7] [10] [15] [21];
тривалість часу дії препарату - час від моменту початку дії, до моменту, коли величина внутрижелудочного рН стане менше 4 [15] (при цьому допускається, що під час періоду дії рН опускається нижче 4, а потім знову піднімається) або 3 [7] [ 21];
середньодобове значення рН [7] [10];
відсоток часу з внутрішньошлункової рН> 4 - характеризує вираженість часу дії [10] [21];
іноді замість відсотка часу з внутрішньошлункової рН> 4 розглядають два критерії: відсоток часу з 4 <рН ≤ 7 и процент времени с рН> 7 [7].

Відповідно до цих критеріїв встановлено [7]. що стосовно тривалості часу дії, середньодобового значення рН, відсотки часу з внутрішньошлункової рН> 4 (а також рН> 7) ІПП перевершують блокатори Н2-рецепторів, серед ІПП кращі показники в цьому відношенні у рабепразолу [10] [15]. У той же час, щодо латентного періоду такого вирішального переваги у ІПП над блокаторами Н2-рецепторів (фамотидин), немає [7].

Вплив генетичних особливостей на терапію ІПП

Відомо, що генетичні особливості, пов'язані з расою, а також специфіка механізму дії омепразолу, лансопразолу, пантопразолу, езомепразолу, з одного боку, і рабепразолу, з іншого, істотно впливають на ряд відмінностей у вираженості інгібування кислотоутворення в шлунку у частини пацієнтів і, відповідно , на ефективність їх лікування [23]. є значний розкид тривалості антисекреторного як за різними інгібіторів протонного насоса, так і індивідуально від 1 до 12 діб [24].

Терапевтичний ефект ІПП істотно залежить від швидкості виведення препаратів з організму. Метаболізм всіх п'яти дозволених вУкаіни ІПП відбувається в печінці за участю ізоформ цитохрому Р450. CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 та CYP3A4. Поліморфізм гена, що кодує ізоформу CYR2С19, визначає різну швидкість метаболізму ІПП. В українській популяції показники поширеності мутацій гена CYP2C19 (wt / wt - гомозиготи, немає мутацій, швидкий метаболізм ІПП; wt / mt - гетерозиготи, одна мутація; mt / mt - дві мутації, повільний метаболізм), що кодує метаболізм ІПП, для представників європеоїдної раси : 50,6%, 40,5% і 3,3%, для монголоїдної раси - 34,0%, 47,6% і 18,4%, відповідно. Від 8,3 до 20,5% пацієнтів резистентні до однократно прийнятій дозі ІПП. Поліморфізм генів системи цитохрому 2С19 є визначальним фактором того, що швидкість настання і тривалість антисекреторного ІПП у пацієнтів істотно розрізняються. [25] Тому з метою виключення «невдачі» при терапії ІПП, підбір препаратів рекомендується проводити під контролем добової рН-метрії. [26]

В гастроентерології існує поняття «омепразоловая резистентність», що означає підтримку кислотності в тілі шлунка нижче 4 протягом не менше 12 годин при добовому рН-моніторування після дворазового прийому стандартної дози препарату. За даними В.T. Ивашкина. резистентність у дорослих до інгібіторів протонного насоса в першу добу прийому препаратів коливається від 25,7 до 42,4%, а на четверту добу - від 5,6 до 27,8% [1].

Нічний кислотний прорив

Підбір індивідуальної терапії антисекреторними препаратами

У сучасній гастроентерології для лікування виразкової хвороби застосовується близько 500 препаратів [30]. що опосередковано вказує наявність проблеми вибору конкретного препарату (конкретної терапії) в кожному окремому випадку.

Виходячи також з перерахованих вище деяких особливостей терапії ІПП (генетика, резистентність, нічні кислотні прориви і інше) можна стверджувати, що будь-якого одного «найсучаснішого» препарату для терапії кислотозалежних захворювань не існує, призначення антисекреторних засобів має бути індивідуально і своєчасно коректуватися з урахуванням реакції на проведене лікування і, при необхідності, має супроводжуватися індивідуальним підбором препаратів і доз їх прийому під контролем рН-метрії або гастроскопії [1] [24].

Загальні характеристики інгібіторів протонного насоса

Інгібітори протонного насоса мають спільні для всіх препаратів рисами [23]:

схожий механізм дії, головною ланкою якого є блокування Н + / К ± АТФази;
швидке всмоктування у дванадцятипалій і інших відділах тонкої кишки;
нестійкість до впливу кислого вмісту шлунка;
високі рівні активації в кислому середовищі;
короткий період напіввиведення (T1 / 2): не більше 1 - 1,7 години (який може бути трохи більше при нирковій недостатності);
збільшення ефективності деяких нестійких в кислому середовищі препаратів за рахунок підйому рівня рН в шлунку;
ризик ускладнень після лікування ІПП у вагітних, а також у народжених у них дітей;
вроджена або придбана резистентність до препаратів у частині (до 10%) пацієнтів;
близько 3 - 10% пацієнтів мають ті чи інші генетичні особливості, які позначаються на ефективності препарату, часу напіввиведення, швидкості метаболізму та інших. важливих для лікування, характеристиках.

Протипоказання і обмеження при застосуванні ІСН

Загалом протипоказаннями і обмеженнями до застосування ІСН є: гіперчутливість до зміщенням бензимідазоли (фактично до ІСН), вагітність (в інструкціях до деяких препаратів міститься формулювання: допускається до застосування, якщо користь для вагітної перевищує ризик для матері і плоду), годування груддю, дитячий вік, для деяких ІСН - захворювання печінки. [31] Конкретні протипоказання і обмеження до застосування вказані в інструкціях, які додаються до кожного препарату.

Відсутність вУкаіни дозволу на терапію ІСН дітей раннього віку

У Укаїни відсутні дозволи на прийом ІСН дітьми раннього віку, незважаючи на те, що вони пройшли всі необхідні випробування за кордоном і застосовуються в розвинених країнах. Таким чином лікар, знаючи про їх ефективність та безпечність, не може зробити відповідне призначення, інакше він порушує чинні законодавчі норми. [32]

Тривалий або у великих дозах прийом ІСН підвищує ризик перелому кісток

За інформацією FDA при прийомі ІСН протягом року і довше або у великих дозах підвищується ризик переломів стегна. зап'ястя і хребта. [33]

Тривалий або у великих дозах прийом ІСН підвищує ризик важких захворювань нирок

Вживання протягом тривалого періоду часу нгібіторов протонного насоса, як з'ясувалося, може привести до серйозного пошкодження нирок, навіть у людей, у яких ніяких проявів ознак проблем з нирками не спостерігалося [34] [35].

Інгібітори протонного насоса в класифікаторах і переліках