імунна відповідь

Імунна відповідь включає в себе 3 основні фази:
1) фазу розпізнавання, під час якої макрофаги і лімфоцити реагують з чужорідним антигеном (або аутоантигеном);
2) фазу активації, яка полягає в клональной проліферації і диференціювання лімфоцитів, які розпізнають відповідні антигени;
3) ефекторну фазу, яка призводить до елімінації чужорідного агента з організму.

Нормальний імунну відповідь і формування генетично детермінованої схильності до розвитку запальних ревматичних хвороб визначається генами головного комплексу гістосумісності (ГКГ).

ГКГ включає кілька сотень індивідуальних генів, які кодують експресію антигенів систем HLA людини (Human Leukocyte Antigen). Гени ГКГ займають близько 1% короткого плеча шостий хромосоми людини, включаючи 3000 kb ДНК.

Система HLA та її продукти в відповідності зі структурними і функціональними властивостями поділяється на класи. До класу 1 належать HLA-A, -В і -С локуси і їх серологічно визначаються антигени. У локусі А встановлено 24 специфічності, в локусі В - 52 специфічності, в локусі С - 11 специфичностей. Клас II включає специфічності, які кодуються HLA-DR, -DQ, -DP, -DN і -DO генами. До класу III відносяться гени, що кодують білки системи комплементу Bf, С2, С4, гени цитокінів (ФНП, ІЛ-1 а / р, антагоніст ІЛ-1 рецептора), стресових білків (Hsp70). У центромерного частини В-локусу виявлено 5 додаткових генів, які отримали назву "По-асоційовані транскрипти". Передбачається, що ці гени складають сімейство класу IV ГКГ (Bodmer W. A.).

Антигени класів I і II ГКГ є глікопротеїнами і мають доменну структуру. Антигени класу 1 присутні на мембранах всіх ядерних клітин і тромбоцитів. Вони складаються з субодиниць "важких" ланцюгів, що з'єднуються з кліткою за допомогою трансмембранного гидрофобного "хвоста", і позаклітинних гідрофільних ділянок, що становлять 3 домена (а1, -2, -3). Важкі ланцюги нековалентно асоціюються з р2-мікроглобуліну - неполіморфним білком, гени якого знаходяться поза межами ГКГ. (А-1 і а-2 домени вельми поліморфні і мають детермінанти, специфічні для кожного індивідуума.

Антигени класу II складаються з двох нековалентно пов'язаних ланцюгів, що утворюють а / р гетеродімер. Антигени класу II в нормі експресуються тільки на так званих антігенпрезентірующіх клітинах (АПК), функцію яких виконують макрофаги, моноцити, дендритні клітини, В-лімфоцити, клітини Лангерганса, купферовские клітини, активовані Т-лімфоцити і, ймовірно, ендотеліальні клітини (ЕК). Амінотермінального домени а / р ланцюгів мають виражену гіперваріабельні, яка визначає поліморфізм молекул класу II ГКГ.

Важливою функцією молекул ГКГ класу I і II є зв'язування і уявлення (презентірованія) процессірованной пептидних фрагментів чужорідних молекул для розпізнавання Т-лімфоцитами (більш докладно механізми "процесингу" антигенів будуть розглянуті нижче). При цьому тільки клітини, що мають однаковий тип молекул ГКГ, можуть реагувати один з одним; цей феномен отримав назву "обмеження" (рестрикция) по ГКГ. Встановлено, що процессірованной пептидні фрагменти знаходяться як би в "порожнини", утвореної поліморфними амінокислотними залишками, складовими гіперваріабельні ділянки молекул ГКГ, і лише в такій формі здатні зв'язуватися з клонотіпіческімі антигенними рецепторами Т-лімфоцитів (ТКР).

Існування алельних форм HLA надає виражений вплив на характер імунної відповіді. По-перше, відмінності амінокислотноїпослідовності молекул HLA може призводити до селективного зв'язування процессірованной антигенних фрагментів тільки з певними алелями ГКГ. Цей процес отримав назву "селекції детермінанти". По-друге, молекули ГКГ впливають на "репертуар" ТКР в період дозрівання імунної системи. Вважають, що молекули ГКГ беруть участь в селекції Т-клітинних клонів, які експресують певний тип ТКР. Цей процес позитивної і негативної селекції, з одного боку, визначає спрямованість імунної відповіді до власних молекулам ГКГ, а з іншого - формування толерантності до власних антигенів (аутоантигенам). Його розвиток пов'язують з презентацією аутологічних антигенних фрагментів власними молекулами ГКГ в період раннього онтогенезу.

Отже, в процесі Т-залежного імунної відповіді антигенні пептиди, асоційовані з молекулами класу II ГКГ, експресують на мембрані АПК, реагують з ТКР CD4 + Т-лімфоцитів, що володіють властивостями Т-хелперів. ТКР складається з двох пептидних а й в ланцюгів (з молекулярною масою приблизно 45 kD), які мають варіабельні та константні ділянки і утворюють комплекс з іншим мембранним білком, який визначається як CD3. Невелика популяція Т-лімфоцитів експрессірует інший тип ТКР, що складаються з поліморфних ланцюгів у / о типу. Вважають, що Т-лімфоцити, що мають цей тип ТКР, грають важливу роль в захисті слизової оболонки кишечника та сечостатевої системи, а також патогенезі деяких ревматичних захворювань. Наприклад, у / о Т-клітини розпізнають стресові білки бактерій під час відсутності молекул ГКГ, деякі з них можуть реагувати з аутоантигенами пошкоджених або підданих стресу клітин.

Активація Т-клітин, опосередкованої взаємодією ТКР з процессірованной АПК антигенними фрагментами, посилюється додатковими молекулами, такими, як CD4, CD8 і LFA-1. Важливе значення мають і так звані костімуляторних молекули, до яких відноситься CD2, взаємодіє з LFA-3, і CD28, який взаємодіє з В7 білком, специфічним для В-лімфоцитів. Початкова активація Т-клітин відбувається за рахунок перехресного зв'язування ТКР, що в присутності костімулірующіх сигналів забезпечує активацію фосфатіділінозітольного шляху. Ключову роль в цьому процесі відіграє Тирозинкіназа, активація якої опосередковується цитоплазматическим компонентом молекули CD3.

Активовані Т-клітини експресують рецептори для ІЛ-2 та ІЛ-4, зв'язування яких з відповідними цитокінами забезпечує аутокрінную стимуляцію проліферації Т- і В-лімфоцитів. Крім того, АПК починають синтезувати розчинні медіатори, зокрема ІЛ-1, який, зв'язуючись з ІЛ-1 рецепторами на АПК, викликає додаткову активацію останніх, стимулює Т-лімфоцити і індукує різноманітні системні реакції (гострофазовий відповідь), що виходять за рамки імунної системи . Більшість антигенів ініціює розвиток як клітинного, так і гуморального типів імунної відповіді, що вимагає кооперації СD4 + Т-лімфоцитів і В-лімфоцитів. Цитокіни, синтезовані Т-клітинами забезпечують антігеннеспеціфіческую стимуляцію В-лімфоцитів.

Т-лімфоцити, які експресують на мембрані молекули CD8, пов'язують антигенні пептиди, асоційовані з молекулами класу I ГКГ, і володіють цитотоксичною активністю. Ці клітини відіграють важливу роль у захисті організму від вірусних інфекцій та інших внутрішньоклітинних мікроорганізмів. Крім того, антиген CD8 експресується на Т-супресорних лімфоцитах. Передбачається, що в реалізації активності цих клітин бере участь ТФР-β.

В-лімфоцити походять з кістковомозкових попередників і на відміну від Т-клітин не наражати на диференціювання в тимусі. В лімфоцити виявляються у всіх лімфоїдних органах, особливо у великій кількості в мигдалинах, зародкових центрах лімфатичних вузлів і селезінки. В-лімфоцити експресують (CD32), молекули класу II ГКГ і інші детермінанти (CD19, CD20 і ін.). Основною функцією В-клітин є синтез антитіл. При цьому В-клітини беруть участь в "презентірованія" антигенів Т-лімфоцитів. Для реалізації цих функцій В-лімфоцити повинні активуватися. При відповідній стимуляції В-клітини піддаються швидкої диференціювання і проліферації, що призводить до секреції специфічних антитіл.

Деякі В-лімфоцити, які синтезують імуноглобуліни, мають морфологію плазматичних клітин, інші - залишаються схожими на лімфоцити. По-клітинну відповідь на так звані Т-залежні антигени передбачає їх взаємодію з CD4 + T-лімфоцитами. Ця взаємодія опосередковується CD40 і іншими мембранними молекулами В-лімфоцитів, що володіють костімуляторних активністю. Додатковий сигнал, необхідний для В-клітинної активації, надається самим антигеном, особливо якщо він здатний викликати перехресне зв'язування По-клітинних рецепторів. Це дозволяє пояснити здатність молекул з множинними антигенними детермінантами (бактеріальний ліпополісахарид, вірус Епштейна-Барр та ін.) Викликати антігеннеспеціфіческую активацію В-клітин. Остання отримала назву "поліклональна В-клітинна активація", і для її розвитку необхідність в Т-хелперах (CD4 + T-лімфоцити) відсутній.