хронічні лейкози

ХРОНІЧНІ лімфи - І мієлолейкоз.

Хронічний мієлолейкоз (ХМЛ)

Хронічний мієлолейкоз (ХМЛ) - злоякісна пухлина кровотворної тканини, яка виходить із клітин попередниць мієлопоез, морфологічним субстратом якої є диференціюються і зрілі гранулоцити.

ХМЛ був першим з описаних лейкозів. У 1845 році вперше з'явилися повідомлення про захворювання, при якому збільшення селезінки, а іноді і печінки поєднувалося з наявністю в крові великої кількості «гнійних тілець», тобто нейтрофілів. R. Virchov вперше дав докладний гістологічне опис захворювання, зв'язавши воєдино зміни крові і внутрішніх органів, і назвав його «селезінкової на лейкемію».

Пік захворюваності: вік 30-50 років, 30% складають хворі старше 60 років. Чоловіки хворіють дещо частіше, ніж жінки (співвідношення 1: 1,5).

Можливі етіологічні фактори:

Іонізуюча радіація. Спірне питання:

1. Малі дози радіації.

2. Слабкі електромагнітні випромінювання.

3. Гербіциди, інсектициди і т.д.

4. Хімічні агенти - бензол.

Маркерами генетичної схильності до хронічного мієлолейкоз є наявність HhA - антигенів CW3 і CW4.

Хронічний МЛ є результатом злоякісної трансформації стовбурової клітини, що доводиться:

1. залученням до патологічного процесу не тільки гранулопоеза, але і еритропоезу і тромбопоезу;

2. наявністю філадельфійської хромосоми (22q -) в еритробластах, нейтрофілах, еозинофілів, базофілів, макрофагах і мегакаріоцитів;

3. наявністю одного і того ж ізоферменту глюкози-6-фосфатдегідрогенази в перерахованих клітинах, але не в фібробластах і інших соматичних клітинах у жінок з ХМЛ, які є

гетерозиготами по ізоферментів А і В.

Філадельфійська хромосома виявляється у 90-97% хворих.

Філадельфійська хромосома - це транслокация довгого плеча 22 хромосоми на 9-ю, яка містить онкоген c-abl, який зливається з онкогенами bcr, що призводить до утворення комплексного гена bcr - abl. Включення його в лінії гомопоетіческіх клітин обумовлює затримку їх

дозрівання і запрограмовану клітинну смерть (апоптоз) і збільшує відповідну реакцію на ростові фактори.

Патогенетичні аспекти ХМЛ.

Головне патогенетичне подія - соматична мутація,

що виникає в плюрипотентні гемопоетичних стовбурових клітці.

При виникненні філадельфійської хромосоми (Ph-хромосоми) відбувається обмін генетичним матеріалом між хромосомами 9 і 22, в результаті чого на 22 хромосомі утворюється злитий ген BCR-ABL, продукт якого - білок р 210 - є тирозинкіназ з підвищеною активністю (тирозинкінази - ензими, що каталізують перенесення фосфату від АТФ до тирозину на специфічних клітинних білках, що беруть участь у передачі регулюючих сигналів до ядра клітини).

Біологічний ефект химерного гена BCR-ABL в гемопоетичних попередників:

-порушення нормального функціонування клітини; злоякісна трансформація; -порушення контролю над проліферацією, адгезію і апоптозом; -витесненіе нормальних стовбурових клітин.

Основні діагностичні критерії ХМЛ:

● ЯК. лейкоцитоз (до 300х10 9), нейтрофільоз, збільшення кількості зрілих гранулоцитів (с / я, п / я нейтрофілів), поява дозрівають клітин гранулоцитарного ряду (юниеметаміелоціти, міелоціти, проміелоціти, бластні елементи), еозинофільно-базофильная асоціація (↑ еозинофілів> 5% ібазофілів> 1%), гіпертромбоцитоз (↑ тромбоцитів> 320);

● Мієлограма КМ. специфічний маркёрPh'- хромосома

(Філадельфійська хромосома), збільшення лейкоцитарно-еритроцитарного соотношенія20: 1 і більше (в норма: 3-4: 1).

КЛАСИФІКАЦІЯ ХМЛ Протягом ХМЛ виділяють 3 фази.

2) акселерації (прогресуюча, перехідна),

3) гостра або термінальна або фаза бластной трансформації (владний криз).

1) Хронічна фаза. Симптоми ранньої хронічної фази ХМЛ не специфічні і випадкові. Характеризується відсутністю клінічних проявів захворювання. Скарги на слабкість, пітливість, субфебрильна температура, болі в лівому підребер'ї (як правило, обумовлені спленомегалией), з'являються лише при розгорнутій клінічній картині захворювання спочатку лише при фізичному навантаженні, пізніше і в спокої. Хворі переносять її «на ногах».

Периферична кров. нейтрофільоз, все проміжні клітини (метамієлоцити, міелоціти, проміелоціти, до 10% бластів), збільшення кількості зрілих мієлоцитів (с / я, п / я), значний гіпертромбоцитоз.

2) Фаза акселерації. Трактується як фаза загострення хвороби або прогресування. Розвивається поліклоновой характер процесу. Перебіг стає злоякісним, різко збільшуються всі суб'єктивні і об'єктивні прояви захворювання. Відзначається екстрамедулярних пухлинний ріст (збільшення лімфатичних вузлів, печінки, селезінки). Клініка нагадує прояви гострого лейкозу. Має місце больовий синдром в кістках, м'язах; анемічний синдром, спленомегалія (селезінка може займати всю черевну порожнину, викликати больовий і компресійний синдром).

Периферична кров. спостерігається значна анемія, різко збільшено кількість лейкоцитів. Багато молодих клітин (50%) гранулоцитів одного ряду, збільшується кількість бластів до 15-20%, базофілів до 20% і більше, еозинофілів. Кількість тромбоцитів різне (↑ ↓), з'являються мегатромбоціти.

Збільшення промиелоцитов і бластних клітин від 10 до 20%;

Зростання базофілів і еозинофілів;

Велика редукція червоного кров'яного паростка.

Трепанобиопсия клубової кістки: зростає кількість гранулоцитів, бластів і промиелоцитов.

3) Термінальна стадія (владний криз) - його клінічна симптоматика відповідає клінічній картині гострого лейкозу.

Виникає раптова зміна клінічної картини: швидке зростання селезінки (інфаркти селезінки) - гострі болі в лівому підребер'ї, нерідко з іррадіацією в спину, підвищення температури тіла до 37,5-38,5 С, іноді - нудота, блювота; висока лихоманка (при виключенні вогнищ інфекції); сильні болі в кістках, суглобах; розвиток щільних вогнищ саркомний зростання в шкірі, лімфатичних вузлах (частіше спостерігається збільшення лімфатичних вузлів однієї групи). Вогнища саркомний зростання можуть виникати в будь-якому органі, викликаючи порушення його функції, а також в кістковій тканині; геморагічний синдром.

Всі ці нові прояви хвороби в термінальній стадії пов'язані з виникненням нових мутантних субклонов в рамках основного пухлинного клону, нездатних до диференціювання, але безперервно пролиферирующих, які витісняють вихідний диференціюється клон клітин.

Рис 3. Геморагічний синдром (по І.А. Кассирський, 1970)

виражена нормохромнаяанемія зі зникненням ретикулоцитів;

лейкоцитоз (можлива лейкопенія);

значне збільшення кількість бластів до 20 і більше;

феномен «провалу» в лейкоцитарній формулі, як при гострому лейкозі;

збільшення базофілів зрілих або молодих форм.

Збільшення кількості бластів до 20% і більше;

Зменшення кількості зрілих гранулоцитів;

Значне зниження мегакариоцитарного і еритроцитарного паростка;

Морфологія бластів різноманітна. Розрізняють декілька видів бластного кризу в залежності від морфологічних і цитохімічних особливостей бластів:

Методи діагностики ХМЛ.

Морфологічне дослідження крові (рис. 1) і пунктату кісткового мозку.

Мал. Картина крові при ХМЛ: в препараті зрілі і паличкоядерних нейтрофілів, міелоціти, великі клітини з еозинофільної зернистістю - еозинофільні міелоціти. (По М. Г. Абрамову, 1985)

Каріологіческій дослідження кісткового мозку (стандартне цитогенетическое дослідження і метод флюоресцентної гібрітізаціі in situ-FISH).

ПЛР - для діагностики і моніторування мінімальної залишкової хвороби в процесі терапії (виявлення химерного BCR-ABL транскрипта).

Обов'язкове визначення Ph'- хромосоми (філадельфійської хромосоми).

Ідіопатичний мієлофіброз (ІМ) (сублейкемічні мієлоз)

виникає в результаті проліферації мутантного клону, що відбувається зі стовбурної кровотворної клітини, здатної диференціюватися в напрямку еритроцитів, гранулоцитів і тромбоцитів. Пік захворюваності припадає на вік старше 50 років. Провідним клінічним проявом ІМ є спленомегалія, яка визначається у 100% хворих. Вже на 1-2 році захворювання спостерігається швидке зростання розмірів селезінки, нижній полюс якої пальпується на 10 см і більше нижче краю реберної дуги. Постояннно ознака ІМ - нормобластозом.

Вирішальне значення мають дані трепанобиопсии: гіперплазія трьох паростків миелоидного кровотворення.

Гострий лейкоз. Опорні пункти диференціальної діагностики ОЛ і хронічної фази ХМЛ: наявність при ХМЛ в лейкограмме «проміжних форм», в той час як для ОЛ характерно лейкемічні «зяяння», до того ж в хронічну фазу ХМЛ бластні клітини поодинокі; наявність еозинофільно-базофильной асоціації при ХМЛ, при ОЛ - еозинофільно-базофильная дисоціація; кількість тромбоцитів при ХМЛ або нормальне, або підвищений, між тим, при ОЛ вже з самого початку реєструється тромбоцитопенія. В кістковому мозку при ОЛ виявляється високе число бластних клітин (> 20%), знижена кількість мегакаріоцитів або їх відсутність.

Лейкемоїдні реакції мієлоїдного типу (зміни в крові,

нагадують лейкоз, але не трансформуються в ту пухлину, на яку схожі). Розвиток реакцій здебільшого зумовлено інфекційними і токсичними причинами, менш виражений «лівий» зрушення в лейкоцитарній формулі, поява токсичної зернистості в нейтрофілах, після купірування основного процесу, що викликав лейкемоїдні реакції, все прояви зникають.

Перші спроби лікування ХМЛ були зроблені в другій половині XIX століття. У 1865 році на засіданні Берлінського терапевтичного товариства Lissauer повідомив про 2-х пацієнтів, у яких вдалося домогтися скорочення розміру селезінки і поліпшення самопочуття застосуванням розчину

У 1903 році вперше при лікуванні хворого ХМЛ було використано опромінення селезінки рентгенівськими променями.

Найважливішими подіями в терапії ХМЛ стали синтез похідного дісульфоновой кислоти під назвами: в Англії - Мілеран, у Франції - мізульфан, в нашій країні - миелосан. Це ознаменувало нову еру в лікуванні ХМЛ. Терапія міелосаном не тільки поліпшила якість життя хворих, але і сприяла збільшенню тривалості життя.

Лікування міелосаном надзвичайно просто. При невисокому лейкоцитозі (15,0-30 · 10х10 9 / л) і не збільшеної або незначно збільшеній селезінці доза міелосана 2 мг 2-3 рази в тиждень виявляється достатньою для зниження лейкоцитів до 8,0-10,0х10 9 / л. З високим лейкоцитозом (100,0- 500,0х10 9 / л), великих розмірах селезінки призначають 6-8 мг препарату щодня протягом 2-4 місяців вдається домогтися бажаного ефекту зниження лейкоцитозу. При зниженні кількості лейкоцитів до 7,0 15,0х10 9 / л, хворого переводять на підтримуючу терапію з дозами міелосана 2 мг 1-3 рази в тиждень. Побічні дії: у мужчінімпотенція, у женщіннарушеніе менструального циклу; фіброз легеневої тканини, гіперпігментація шкіри. Тривалість життя на тлі цього лікування становила приблизно 3 роки.

Нова ера в терапії ХМЛ почалася в 80-і роки з появою в арсеналі лікувальних засобів інтерферону. Вперше почали застосовувати препарат в США. Пізніше стали впроваджувати в клінічну практику рекомбінатние інтерферон - (інтрон, реаферон, велферон і ін). Щоденні дози 2-4 МІ / м 2. (МІ - 1000000ЕД) викликали зниження лейкоцитів до 9,0х109 / л у 3138% хворих. Запропоновано такі схеми: лікування ХМЛ слід починати з цитостатического препарату, найкраще гідроксімочевіни. Може бути використаний і миелосан. При зниженні кількості лейкоцитів до 10,0х10,9 / л показано лікування -інтерференом. Подібна комбінація дозволила добитися клініко-гематологічної ремісії у 67% хворих.

В останні роки стали застосовувати препарат Глівек. інгібітор ВСRAbl тирозинового кислоти. Інгібітор тирозинкінази Глівек (іматиніб мезілат, STI 571) - найбільш ефективний препарат, який є

стандартом в лікуванні ХМЛ. Механізм дії Глівеку: блокування активності білка р210-BCR-ABL-тирозинкінази, що грає ключову роль в патогенезі ХМЛ. Молекула Глівеку за своєю структурою відповідає АТФ-зв'язуючого ділянці тирозинкінази, відповідальної за фосфорилирование численних ефекторних білків і передачу сигналів в клітці. Приєднуючись до цього активного ділянці замість АТФ, Глівек порушує функціонування клітини, що призводить до індукції апоптозу в клітинах, що містять BCR-ABL-тирозинкінази, і їх загибелі.

Вибір методу терапії в хронічній стадії ХМЛ.

Нетрансплантаціонние методи лікування: -глівек (інгібітор шляхів передачі сигналів);

-α-інтерферон (відновлення інтегрінзавісімой адгезії клітини); -хіміотерапія (гідреа).

Трансплантація кісткового мозку.

Терапевтичні підходи в фазу акселерації.

-Глівек, 6-меркаптопурин, малі дози цітозара, метотрексат, преднізолон.

Лікувальна тактика в термінальній стадії.

-Протокол «7 + 3», «7 + 3» + вепезід.

-Протокол "5 + 2" (цитозар + рубомицин або ідарубіцин). -СОАР (циклофосфан, вінкристин, цитарабін, преднізолон).

-RAСОР (даунорубіцин 45 мг / м2 в 1, 2 дні; цитарабін 100 мг / м2 1 раз в день 1-5 дні; вінкристин 2 мг в / в 1 день; дексаметазон 10 мг / м2 1-5 дні всередину).

-COMP (циклофосфан, вінкристин, метотрексат, преднізолон).

інтратекально: метотрексат, цитарабін, дексаметазон.

Застосовується алогенна трансплантація мозку, стовбурових клітин.

В останні роки вивчена ефективність цілого ряду нових лікарських препаратів в терапії ХМЛ: азідомодіна, децітабіна, топотскана, трансретіноевой кислоти і ін.

Перспективні підходи до терапії.

Тирозинкінази II покоління. Тасигна (нілотініб), Спрайсел (дазатініб).

Схема лікування ХМЛ

Рання хронічна стадія ХМЛ

Малий цитогенетичний відповідь - до 75% мієлоїдних клітин в КМ несуть філадельфійську хромосому.

Великий (повний) цитогенетичний відповідь:

- часткова цитогенетична ремісія - не більше 35% клітин несуть філадельфійську хромосому;

- повна цитогенетична ремісія - відсутність в КМ мієлоїдних клітин, які мають філадельфійську хромосому.

Великий молекулярний відповідь - немає клітин несучих філадельфійську хромосому і BCR-ABL - транскрипт виявити не вдається.

Прогноз при ХМЛ.

Несприятливі прогностичні ознаки ХМЛ:

Вік> 60 років;

Симптоми інтоксикації (слабкість, пітливість, втрата ваги);

Гепатомегалия> 4 см;

Спленомегалія 5 см;

Збільшення кількості бластів у крові 3%, кістковому мозку 5%;

Збільшення кількості базофілів в крові 7%;