Глава 12гормони - загальна характеристика і механізми дії - Лелевич в

глава 12
гормони - загальна характеристика і механізми дії

Гормони (від грецького hormaino - спонукаю) - це біологічно активні речовини, які виділяються ендокринними клітинами в кров або лімфу і регулюють в клітинах-мішенях біохімічні і фізіологічні процеси.

В даний час запропоновано розширити визначення гормонів: гормони - це спеціалізовані міжклітинні регулятори рецепторного дії.

У цьому визначенні слова «спеціалізовані регулятори» підкреслюють, що регуляторна - головна функція гормонів; слово «міжклітинні» означає, що гормони виробляються одними клітинами і ззовні діють на інші клітини; рецепторна дія - перший етап в ефектах будь-якого гормону.

Біороль гормонів. Гормони регулюють багато життєвих процесів - метаболізму, функції клітин і органів, матричні синтези (транскрипцію, трансляцію) та інші процеси, які визначаються геномом (проліферацію, зростання, диференціювання, адаптацію, клітинний шок, апоптоз і ін.)

Ендокринна система функціонує в тісному взаємозв'язку з нервовою системою як нейроендокринна.

Мал. 12.1. Схема взаємозв'язку регуляторних систем організму.


  1. Синтез і секреція гормонів стимулюються зовнішніми і внутрішніми сигналами, які надходять в центральну нервову систему.

2 - 3. Ці сигнали по нейронам надходять в гіпоталамус, де стимулюють синтез пептидних рилізинг-гормонів (либеринов і статинів), які стимулюють або пригнічують синтез і секрецію гормонів передньої долі гіпофіза.

4 - 5. Гормони передньої долі гіпофіза (гормони тропів) стимулюють утворення і секрецію гормонів периферичних ендокринних залоз, які надходять в кров і взаємодіють з клітинами-мішенями.
Рівень гормонів в крові підтримується завдяки механізмам саморегуляції (регуляція за принципом зворотного зв'язку). Зміна концентрації метаболітів в клітинах-мішенях пригнічує синтез гормонів в ендокринній залозі або в гіпоталамусі (6, 7). Синтез і секреція гормонів тропів пригнічується гормонами ендокринних залоз (8).
Класифікація гормонів
Гормони класифікуються за хімічною будовою, біологічним функціям, місцем утворення і механізму дії.

Классіфікаціяпо хімічною будовою. За хімічною будовою гормони ділять на 3 групи (табл. 12.1):

  • пептидні або білкові;

  • похідні амінокислот;

  • стероїдні

  • похідні арахідонової кислоти - ейкозаноїди (надають місцеву дію)

Класифікація гормонів за хімічною будовою


Інсулін, глюкагон, адреналін, кортизол, тироксин, соматотропін.

Паратгормон, кальцитонін, кальцитріол.

Естрогени, андрогени, гонадотропні гормони.

Гормони тропів гіпофіза, ліберіни і статини гіпоталамуса.

Ця класифікація умовна, оскільки одні й ті ж гормони можуть виконувати різні функції. Наприклад, адреналін бере участь в регуляції обміну ліпідів і вуглеводів і, крім цього, регулює артеріальний тиск, частоту серцевих скорочень, скорочення гладких м'язів. Естрогени регулюють не тільки репродуктивну функцію, а й впливають на обмін ліпідів, індукують синтез факторів згортання крові.
Класифікація за місцем освіти
За місцем освіти гормони діляться на гормони гіпоталамуса, гіпофіза, щитовидної залози, паращитовидних залоз, підшлункової залози, наднирників, статевих залоз.

Класифікація за механізмом дії
По механізму дії гормони можна розділити на 3 групи:

  1. Гормони, які не проникають у клітину і взаємодіючі з мембранними рецепторами (пептидні, білкові гормони, адреналін). Сигнал передається всередину клітини за допомогою внутрішньоклітинних посередників (вторинні месенджери). Основний кінцевий ефект - зміна активності ферментів;

  2. гормони, які проникають у клітину (стероїдні гормони, тиреоїдні гормони). Їх рецептори знаходяться всередині клітин. Основний кінцевий ефект - зміна кількості білків-ферментів через експресію генів;

  3. гормони мембранного дії (інсулін, тиреоїдні гормони). Гормон є аллостерическим ефектором транспортних систем мембран. Зв'язування гормону з мембранним рецептором призводить до зміни провідності іонних каналів мембрани.

Основні властивості і особливості дії гормонів
1. Висока біологічна активність. Гормони регулюють метаболізм в дуже малих концентраціях - 10 -8 - 10 -11 М.

2. дистантной дії. Гормони синтезуються в ендокринних залозах, а біологічні ефекти надають в інших тканинах-мішенях.

3. Оборотність дії. Забезпечується адекватним ситуації дозованим звільненням із наступними механізмами інактивації гормонів. Час дії гормонів різна:

  • пептидні гормони: сек - хв;

  • білкові гормони: хв - годинник;

  • стероїдні гормони: годинник;

  • йодтироніни: добу.

3. Специфічність біологічної дії.

4. плейотропний (різноманіття) дії. Наприклад, катехоламіни розглядалися як короткострокові гормони стресу. Потім було виявлено, що вони беруть участь в регуляції матричних синтезів і процесів, які визначаються геномом: пам'яті, навчання, росту, ділення, диференціації клітин.

5. Дуалізм регуляцій (подвійність). Так, адреналін як звужує, так і розширює судини. Йодтироніни у великих дозах збільшують катаболізм білків, в малих - стимулюють анаболізм.
рецептори гормонів
Біологічна дія гормонів проявляється через їх взаємодію з рецепторами клітин-мішеней. Клітини, найбільш чутливі до впливу певного гормону, називають клітиною-мішенню. Специфічність гормонів по відношенню до клітин-мішеней обумовлена ​​наявністю у клітин специфічних рецепторів, які входять до складу плазматичних мембран.

Рецептори - це специфічні структури клітини, що володіють високою спорідненістю по відношенню до одного певного гормону.

Рецептори по хімічній природі є, складними білками (глікопротеїнами). Рецептори пептидних гормонів і адреналіну розташовуються на поверхні мембрани і містять три домену. Перший домен розташований на зовнішній стороні клітинної мембрани, містить глікозильовані ділянки і забезпечує впізнавання і зв'язування гормону. Другий домен - трансмембранний. Третій (цитоплазматический) домен створює хімічний сигнал в клітці.

Рецептори стероїдних і тиреоїдних гормонів містять три функціональні області:

  • домен впізнавання і зв'язування гормону;

  • домен зв'язування з ДНК;

  • домен, який відповідає за зв'язування з іншими білками, разом з якими бере участь в регуляції транскрипції.

Механізм передачі гормональних сигналів через мембранні рецептори
Гормони (первинні посередники) зв'язуються з рецепторами на поверхні клітинної мембрани і утворюють комплекс гормон-рецептор. Цей комплекс трансформує сигнал первинного посередника шляхом зміни концентрації всередині клітини вторинних посередників. Вторинними посередниками є: циклічний АМФ (цАМФ), цГМФ, інозітолтріфосфат (ІФ 3), диацилглицерол (ДАГ); Са 2+. NO (оксид азоту II).

Гормони, взаємодія яких з рецептором клітини-мішені призводить до утворення цАМФ діють через систему, що включає: білок-рецептор, G -белок і фермент аденілатциклазу.

Відомо більше 200 різних G -белков. За відсутності гормону G -белок пов'язаний з ГДФ і неактивний. Освіта комплексу гормон-рецептор призводить до конформаційних змін G -белка, заміні ГДФ на ГТФ і активації G -белка. Існують G S -стимулює і G I -інгібірующій аденилатциклазу білки.

Послідовність подій, що призводять до зміни активності аденілатциклази:

  • зв'язування гормону з рецептором;

  • комплекс гормон-рецептор взаємодіє з G -белком, змінюючи його конформацію;

  • внаслідок зміни конформації G -белка відбувається заміна ГДФ на ГТФ;

  • комплекс G S -белок • ГТФ активує аденілатциклазу (комплекс G I -белок • ГТФ пригнічує аденілатциклазу);

  • активація аденілатциклази призводить до збільшення швидкості утворення цАМФ з АТФ.

Далі утворився під дією аденілатциклази цАМФ активує протеїн А. Активована протеинкиназа А фосфорилирует ферменти і інші білки, що супроводжується зміною функціональної активності білків-ферментів (активацією або пригніченням).

Протеїнкіназа - це внутрішньоклітинний фермент, який може існувати в двох формах. За відсутності цАМФ протеинкиназа представлена ​​тетрамером, що складається з двох каталітичних (2С) і двох регуляторних (2 R) субодиниць (неактивний фермент). У присутності цАМФ протеінкіназной комплекс оборотно дисоціює на одну 2 R -субодиниці і дві вільні каталітичні субодиниці С. Субодиниці З володіють ферментативною активністю.

Ця система, яка генерує цГМФ як вторинний посередник, пов'язана з гуанілатциклази. Цей фермент каталізує реакцію утворення цГМФ з ГТФ (подібно Аденилатциклаза). Молекули цГМФ можуть активувати транспортні системи мембран клітин або активують цГМФ-залежну протеинкиназу G. яка бере участь в фосфорилировании інших білків в клітині.

Циклічні нуклеотиди запускають каскади реакцій аденілатціклазного або гуанілатціклазного механізмів регуляції активності ферментів. Одна молекула гормону, що активує рецептор, може «включати» кілька G -белков. Кожен з них в свою чергу активує кілька молекул аденілатциклази з утворенням тисяч молекул цАМФ або цГМФ. Утворений вторинний посередник підсилює сигнал в тисячу разів. Сумарне посилення сигналу дорівнює 10 6 - 10 7 разів.

Зняття гормонального сигналу досягається зменшенням концентрації вторинного посередника. Реакції перетворення цАМФ або цГМФ в неактивні метаболіти АМФ або ГМФ каталізують ферменти фосфодіестерази.
3. Оксид азоту.
Оксид азоту утворюється з амінокислоти аргініну за участю складної Са 2+ -залежною ферментної системи, названої NO -сінтазой, яка присутня в нервовій тканині, ендотелії судин, тромбоцитах і інших тканинах. У клітинах-мішенях NO взаємодіє з вхідним в активний центр гуанілатциклази іоном заліза і сприяє швидкому утворенню цГМФ. Утворився цГМФ викликає розслаблення гладклй мускулатури судин. Однак дія NO короткочасно, кілька секунд. Подібний ефект, але більш тривалий надає нітрогліцерин, який повільніше звільняє NO.

Функціонування інозітолтріфосфатной системи передачі гормонального сигналу забезпечують: рецептор, фосфоліпаза С, білки і ферменти мембран і цитозоля:

зв'язування гормону з рецептором призводить до активації фосфоліпази С;

фосфоліпаза С каталізує розщеплення мембранного фосфатидилинозитол-4,5-біфосфату на два вторинних посередника - диацилглицерол і інозітолтріфосфат (ІФ 3);

ІФ 3 підсилює надходження Са 2+ в цитозоль і забезпечує його регуляторні ефекти (див. Розділ 4);

диацилглицерол активація протеїн С;

кінцевий ефект обох посередників - фосфорилювання внутрішньоклітинних білків і ферментів і зміна їх активності.
Механізм передачі гормонального сигналу через внутрішньоклітинні рецептори

Передача сигналу гормонів з ліпофільні властивості (стероїдні гормони) і тироксину можлива при проходженні їх через плазматичну мембрану клітин-мішеней. Рецептори гормонів знаходяться в цитоплазмі або ядрі. Ядерні і цитозольні рецептори містять ДНК - зв'язуючий домен.

Послідовність подій, що призводять до активації транскрипції:

  • проникнення гормону через біліпідний шар мембрани в клітину;

  • утворюється комплекс гормон-рецептор, який переміщається в ядро ​​клітини і взаємодіє з регуляторним ділянкою: ДНК-енхансером або сайленсери;

  • при взаємодії з енхансером збільшується (при взаємодії з сайленсери  зменшується) доступність промотора для РНК-полімерази;

  • відповідно збільшується (зменшується) швидкість транскрипції структурних генів і швидкість трансляції;

  • змінюється кількість білків (в тому числі ферментів), які впливають на метаболізм та функціональний стан клітини.

Ефекти гормонів, які передають сигнал за допомогою внутрішньоклітинних рецепторів, реалізуються через певний проміжок часу, так як на перебіг матричних процесів (транскрипція і трансляція) потрібно кілька годин.
Передача сигналів через рецептори, пов'язані з іонними каналами
Рецептори, пов'язані з іонними каналами, є інтегральними мембранними білками, що складаються з декількох субодиниць. Вони діють одночасно як іонні канали та як рецептори, які здатні специфічно зв'язувати з зовнішньої сторони ефектор, що змінює їх іонну провідність. Ефекторами такого типу можуть бути гормони (наприклад, інсулін) і нейромедіатори (ацетилхолін і ін.).