генні хвороби
Генні хвороби - це велика група захворювань, що виникають в результаті пошкодження ДНК на рівні гена. Термін вживається щодо моногенних захворювань, на відміну від більш широкої групи - Спадкові захворювання
Більшість генних патологій обумовлено мутаціями в структурних генах, які здійснюють свою функцію через синтез поліпептидів - білків. Будь-яка мутація гена веде до зміни структури або кількості білка.
Початок будь-генної хвороби пов'язане з первинним ефектом мутантного аллеля.
Основна схема генних хвороб включає ряд ланок:
мутантний аллель → змінений первинний продукт → ланцюг біохімічних процесів в клітині → органи → організм В результаті мутації гена на молекулярному рівні можливі наступні варіанти:
синтез аномального білка;
вироблення надмірної кількості генного продукту;
відсутність вироблення первинного продукту;
вироблення зменшеного кількості нормального первинного продукту.
Чи не закінчуючись на молекулярному рівні в первинних ланках, патогенез генних хвороб триває на клітинному рівні. При різних хворобах точкою докладання дії мутантного гена можуть бути як окремі структури клітини - лізосоми, мембрани, мітохондрії, пероксисоми, так і органи людини.
Клінічні прояви генних хвороб, тяжкість і швидкість їх розвитку залежать від особливостей генотипу організму, віку хворого, умов зовнішнього середовища (харчування, охолодження, стреси, перевтома) та інших факторів.
Особливістю генних (як і взагалі всіх спадкових) хвороб є їх гетерогенність. Це означає, що один і той же фенотипічніпрояв хвороби може бути обумовлено мутаціями в різних генах або різними мутаціями всередині одного гена. Вперше гетерогенність спадкових хвороб була виявлена С. Н. Давиденкова в 1934 р
Загальна частота генних хвороб в популяції становить 1-2%. Умовно частоту генних хвороб вважають високою, якщо вона зустрічається з частотою 1 випадок на 10000 новонароджених, середньої - 1 на 10000 - 40000 і далі - низькою. Моногенні форми генних захворювань успадковуються відповідно до законів Г. Менделя. За типом успадкування вони діляться на аутосомно-домінантні, аутосомно-рецесивні та зчеплені з Х-або Y-хромосомами.
До генним хвороб у людини відносяться численні хвороби обміну речовин. Вони можуть бути пов'язані з порушенням обміну вуглеводів, ліпідів, стероїдів, пуринів і піримідинів, білірубіну, металів та ін. Поки що немає єдиної класифікації спадкових хвороб обміну речовин.
Хвороби амінокислотного обміну
Найчисленніша група спадкових хвороб обміну речовин. Майже всі вони успадковуються по аутосомно-рецесивним типом. Причина захворювань - недостатність того чи іншого ферменту, відповідального за синтез амінокислот. До них відноситься:
фенілкетонурія - порушення перетворення фенілаланіну в тирозин через різке зниження активності фенілаланінгідроксилази;
алкаптонурія - порушення обміну тирозину внаслідок зниженої активності ферменту гомогентізінази і накопиченням в тканинах організму гомотентізіновой кислоти;
очно-шкірний альбінізм - обумовлений відсутністю синтезу ферменту тирозинази.
Порушення обміну вуглеводів
галактоземія - відсутність ферменту галактозо-1-фосфат-уріділтрансферази і накопичення в крові галактози;
глікогенових хвороба - порушення синтезу і розпаду глікогену.
Хвороби, пов'язані з порушенням ліпідного обміну
хвороба Німана-Піка - зниження активності ферменту сфінгомієлінази, дегенерація нервових клітин і порушення діяльності нервової системи;
хвороба Гоше - накопичення цереброзидів в клітинах нервової і ретикуло-ендотеліальної системи, обумовлене дефіцитом ферменту глюкоцереброзідази.
Спадкові хвороби пуринового і піримідинового обміну
Хвороби порушення обміну сполучної тканини
синдром Марфана ( «павукові пальці», арахнодактилія) - ураження сполучної тканини внаслідок мутації в гені, відповідальному за синтез фибриллина;
мукополісахаридози - група захворювань сполучної тканини, пов'язаних в порушення обміну кислих глікозаміногліканів.
Фібродисплазії - захворювання сполучної тканини, пов'язане з її прогресуючим окостенінням в результаті мутації в гені ACVR1
Спадкові порушення циркулюючих білків
гемоглобінопатії - спадкові порушення синтезу гемоглобіну. Виділяють кількісні (структурні) і якісні їх форми. Перші характеризуються зміною первинної структури білків гемоглобіну, що може призводити до порушення його стабільності і функції (серповидноклітинна анемія). При якісних формах структура гемоглобіну залишається нормальною, знижена лише швидкість синтезу глобінових ланцюгів (таласемія).
Спадкові хвороби обміну металів
хвороба Коновалова-Вільсона та ін.
Синдроми порушення всмоктування в травному тракті
муковісцидоз; непереносимість лактози і ін.
Гемофілія з'являється через зміну одного гена в хромосомі X. Розрізняють три типи гемофілії (A, B, C).
Гемофілія A (рецессівнаямутація в X-хромосомі) викликає недостатність в крові необхідного білка - так званого фактора VIII (антигемофильного глобуліну). Така гемофілія вважається класичною, вона зустрічається найчастіше, у 80-85% хворих на гемофілію. Важкі кровотечі при травмах і операціях спостерігаються при рівні VIII фактора - 5-20%.
Гемофілія B (рецесивна мутація в X-хромосомі) недостатність фактора крові IX (Крістмаса). Порушено утворення вторинної коагуляційної пробки.
Гемофілія С (аутосомний рецесивний, або домінантний (з неповною пенетрантностью) тип спадкування, тобто зустрічається як у чоловіків так і у жінок) недостатність фактора крові XI. відома в основному у євреїв-ашкеназі. В даний час гемофілія С виключена з класифікації, так як її клінічні прояви значно відрізняються від А і В.
Зазвичай хворобою страждають чоловіки (успадкування, зчеплене зі статтю), жінки ж зазвичай виступають як носії гемофілії і можуть народити хворих синів або дочок-носії. Загальновідомим є думка, що жінки не хворіють на гемофілію, проте ця думка помилкова. Така подія вкрай малоймовірно, але воно може трапитися з імовірністю 50% у разі, якщо батько дівчинки страждає на гемофілію, а мати є носієм. В даному випадку виникають серйозні проблеми в момент статевого дозрівання, коли у дівчаток починаються менструації. За деякими даними, найпоширенішою практикою в даному випадку є хірургічна стерилізація, однак мають місце винятки. Всього в світі задокументовано близько 60 випадків гемофілії (типу A або B) у дівчаток. У зв'язку з тим, що сучасна медицина істотно продовжує середню тривалість життя хворих на гемофілію, то з певністю можна сказати, що випадки гемофілії у дівчаток будуть зустрічатися все частіше. Крім того, приблизно в 15-25% випадків обстеження матерів хлопчиків, які страждають на гемофілію, що не виявляє зазначених мутацій генів, що означає поява мутації в момент формування батьківської статевої клітини. Таким чином, даний факт може бути додатковою причиною гемофілії у дівчаток, навіть при здоровому батька. На даний момент вУкаіни зареєстрований один такий випадок.
Найбільш поширена помилка про гемофілії - це те, що хворий гемофілії може стекти кров'ю від найменшої подряпини, що невірно. Проблему становлять великі поранення і хірургічні операції, видалення зубів, а також спонтанні внутрішні крововиливи в м'язи і суглоби, обумовлені, по-видимому, вразливістю стінок судин у хворих на гемофілію.
Для діагностики гемофілії застосовується: коагулограма, визначення часу згортання, додавання зразків плазми з відсутністю одного з факторів згортання.
Хоча хвороба на сьогоднішній день невиліковна, її протягом контролюється за допомогою ін'єкцій відсутнього фактора згортання крові, частіше за все виділеного з донорської крові. Деякі гемофіліки вирабативаютантітела проти заміщає білка. що призводить до збільшення необхідної дози фактора або застосування замінників, таких як свинячий фактор VIII. В цілому сучасні гемофіліки при правильному лікуванні живуть стільки ж, скільки і здорові люди.
На даний момент для лікування використовуються концентрати факторів згортання як отримані з донорської крові, так і рекомбінантні (вирощені штучно у тварин).
Носительки гена гемофілії на сьогодні практично не мають можливості заздалегідь спланувати народження хворої або здорової дитини, за винятком, можливо, процедури екстракорпорального запліднення (ЕКЗ) при дотриманні певного ряду умов. Також, при дотриманні певних умов, можливо діагностувати наявність гемофілії у плода з 8 тижні вагітності. Таке дослідження можна провести в ряді медичних учрежденійУкаіни, проте найбільший досвід пренатальної діагностики гемофілії накопичений в НДІ акушерства і гінекології ім. Отта в Харкові.
Групі генетиків вдалося вилікувати лабораторних мишей від гемофілії при застосуванні генотерапіі. Вчені для лікування використовували аденоассоціірованних віруси (AAV), які здатні інфікувати як діляться, так і не діляться клітини, вставляючи свій геном в геном людини. Віруси не викликають ніяких захворювань.
Принцип лікування полягає в вирізання мутувати послідовності ДНК за допомогою ферменту, носієм якого є AAV. і подальшої вставці в це місце здорового гена вже другим вірусом AAV. Для усунення мутувати послідовності генетики використовували штучні ферменти - нуклеази (ZFN).
Печінка лабораторних мишей інфікували вірусами AAV. Як відомо, печінка синтезує білки плазми, зокрема фактор згортання IX. який кодується геном F9. Якщо виправити послідовність F9, то фактор згортання почне вироблятися в печінці. як у здорової особини.
Після генотерапіі у мишей рівень фактора в крові зріс до норми. За 8 місяців не було виявлено жодних побічних ефектів [1].
Додаткові заходи (крім замісної терапії)
При травмі м'яких тканин: 1) хірургічний гемостаз - ушивання рани, прошивання судин, тампонади; 2) гемостатична губка з тромбіном; 3) судинозвужувальні препарати місцево; 4) ε -АКК або контрикал для профілактики розвитку фібринолізу в ділянці тромбування травми.
Екстракцію зуба слід проводити на тлі замісної терапії препаратами фактора, при вираженому кровотечі - ушивання лунки.
При носовій кровотечі - тампонада носа.
Діагноз ставлять, як і в усьому світі, грунтуючись на сімейних анамнестичних даних, перших клінічних проявах і лабораторної діагностики параметрів гемостазу. Діагноз по ДНК, найбільш точний, частіше проводиться лише як підтверджує.
ВУкаіни проблемами гемофілії займається Гематологический науковий центр РАМН, в якому створено спеціальне відділення для амбулаторної допомоги хворим, що страждають на гемофілію, з цілодобовими виїзними бригадами. Крім того, існують благодійні організації та фонди допомоги, список яких можна подивитися на сайті Всеукраїнського товариства гемофілії hemophilia.ru.
Дальтонізм! Дальтонізм. дальтонізм - спадкова, рідше придбана особливість зору людини і приматів, що виражається в нездатності розрізняти один або кілька кольорів. Названа на честь Джона Дальтона, який вперше описав один з видів колірної сліпоти на підставі власних відчуттів в 1794 році.
У людини в центральній частині сітківки розташовані цветочувствітельность рецептори - нервові клітини, які називаються колбочками. Кожен з трьох видів колбочок має свій тип цветочувствітельность пігменту білкового походження. Один тип пігменту чутливий до червоного кольору з максимумом 552-557 нм [джерело не вказано 106 днів]. інший - до зеленого (максимум близько 530 нм), третій - до синього (426 нм). Люди з нормальним кольоровим зором мають в колбочках всі три пігменту (червоний, зелений і синій) в необхідній кількості. Їх називають трихромати.
Передача дальтонізму у спадок пов'язана з X-хромосомою і практично завжди передається від матері-носія гена до сина, в результаті чого в двадцять разів частіше проявляється у чоловіків, що мають набір статевих хромосом XY. У чоловіків дефект в єдиній X-хромосомі не компенсується, так як «запасний» X-хромосоми немає. Різним ступенем дальтонізму страждають 2-8% чоловіків, і лише 0,4% жінок.
Деякі види дальтонізму слід вважати не «спадковим захворюванням», а скоріше - особливістю зору. Згідно з дослідженнями британських вчених [1] [2]. люди, яким важко розрізняти червоні й зелені кольори, можуть розрізняти безліч інших відтінків. Зокрема, відтінків кольору хакі, які здаються однаковими людям з нормальним зором. Можливо, в минулому така особливість давала її носіям еволюційні переваги, наприклад, допомагала знаходити їжу в сухій траві і листі.
Це захворювання, яке розвивається тільки на оці, де вражена сітківка або зоровий нерв. Цьому виду дальтонізму властиве прогресуюче погіршення і труднощі в розрізненні синього і жовтого кольорів.
Причинами появи придбаних порушень сприйняття кольорів є:
Вікові зміни - помутніння кришталика (катаракта). Знижується і зір вдалину, і сприйняття кольорів;
Порушення колірного зору, викликані прийомом різних медикаментів (постійне або тимчасове);
Травми ока, що зачіпають сітківку або зоровий нерв. [3]
Види клінічні прояви!
Клінічно розрізняють повну і часткову колірну сліпоту.
Найрідше спостерігається повна відсутність кольорового зору [4].
Часткова колірна сліпота
Червоні рецептори порушені - найбільш частий випадок:
Протанопія (protanomaly, deuteranomaly)
Синій і жовтий ділянку спектра не сприймаються:
Діхромія - трітанопія (tritanopia) - відсутність колірних відчуттів в синьо-фіолетової області спектру, зустрічається вкрай рідко. При трітанопія всі кольори спектра представляються відтінками червоного або зеленого.
Дейтеранопія - сліпота на зелений колір
Аномалії по трьом квітам (tritanomaly)
Характер колірного сприйняття визначається на спеціальних поліхроматичний таблицях Рабкина. У наборі є 27 кольорових листів - таблиць, зображення на яких (зазвичай цифри) складається з безлічі кольорових гуртків і точок, які мають однакову яскравість, але кілька різних за кольором. Людині з частковою або повною колірною сліпотою (дальтонік), Не будете звертати уваги деякі кольори на малюнку, таблиця здається однорідною. Людина з нормальним цветовосприятием (нормальний трихромати) здатний розрізнити цифри або геометричні фігури, складені з гуртків одного кольору.
Діхромати: розрізняють сліпих на червоний колір (протанопия), у яких сприймається спектр укорочений з червоного кінця, і сліпих на зелений колір (дейтеранопія). При протанопи червоний колір сприймається темнішим, змішується з темно-зеленим, темно-коричневим, а зелений - зі світло-сірим, світло-жовтим, світло-коричневим. При дейтеранопії зелений колір змішується зі світло-оранжевим, ясно-рожевим, а червоний - зі світло-зеленим, світло-коричневим. Проф обмеження! - Слайд Лікування - слайд