генетична гетерогенність
Генетична гетерогенність. Клініка моногенних хвороб.
Для більшості моногенних спадкових захворювань характерна генетична гетерогенність. Це означає, що один і той же за клінічними проявами захворювання може бути зумовлене різними генетичними дефектами. Це можуть бути мутації в декількох генах (локусная гетерогенність), або різні мутації в одному і тому ж гені (алельних гетерогенність).
Ідентичність клінічних проявів спадкових захворювань при наявності локусной гетерогенності обумовлена, перш за все, єдністю патогенетичних механізмів. При цьому білкові продукти генів можуть функціонувати в одних і тих же тканинах в якості структурних білків, які мають подібні функції, входити до складу ферментних систем, що забезпечують різні етапи єдиного шляху катаболізму субстратів або бути транспортними білками для певної групи ферментних систем.
Прикладом локусной гетерогенності служить спадкова полінейропатія Дежерина-Сотта. характеризується вродженою демиелинизацией периферичних нервів. Клінічні прояви цього захворювання виникають при наявності мутації в одному з чотирьох генів:
1) гені периферичного білка мієліну (РМР22), локалізованому в області хромосоми 17 p1 1.2-12;
2) гені основного білка мієліну (Ро), картірован на хромосомі 1;
3) гені раннього білка мієліну (EGR2), розташованому на хромосомі 10;
4) гені періаксіна (РRХ), виявленому на хромосомі 19.
Подібність клінічних проявів цих різних генетичних варіантів обумовлено єдністю їх патогенетичних механізмів. Показано, що всі чотири гени, відповідальні за хвороба, експресуються в мієлінової оболонці периферичних нервів, порушення функціонування якої призводить до появи ідентичних симптомів вродженої полінейропатії. Ще одним прикладом локусной гетерогенності може служити група спадкових захворювань сітківки -пігментних ретиніт, основним клінічним проявом яких є прогресуюче зниження гостроти зору, обумовлене порушеннями процесів фоторецепції. В даний час показано існування, принаймні 24 різних генів, мутації в яких приводять до порушення функціонування білкових продуктів, що беруть участь в процесі фоторецепції в якості структурних білків, ферментів і коферментів.
Наявність аллельной гетерогенності характерно практично для всіх моногенних спадкових захворюванні. У більшості випадків наявність різних мутацій в одному і тому ж гені призводить до виникнення захворювань з подібною клінічною симптоматикою, з невеликими варіаціями в ступеня генералізації процесу і тяжкості перебігу, При цьому фенотипическое різноманітність обумовлено наступними причинами;
1) різним механізмом дії мутацій на процеси трансляції білкового продукту (одні мутації можуть викликати повну відсутність білка, інші призводять до зниження його кількості, а треті обумовлюють зміна розмірів мРНК);
2) наявністю одного або декількох генів-модифікаторів, що регулюють експресію мутантного гена;
3) відмінностями в ступені порушення функцій білка при мутаціях, що змінюють амінокислотну послідовність окремих доменів.
Показано, що клінічні прояви захворювань. викликаних міссенс-мутаціями, як правило, менш виражені, ніж у випадку нонсенс-мутацій або сплайсінгових мутацій. Іноді у хворих, з аутосомно-рецесивними спадковими захворюваннями виявляються різні мутантні аллели одного і того ж гена. Клінічна картина у таких компаунд-гетерозигот відрізняється по тяжкості від клінічної картини у гомозигот по кожному з алелей.
Однак, в ряді випадків, мутації в різних ділянках гена можуть обумовлювати виникнення абсолютно різних хвороб. Як приклад можна привести два захворювання - спінальної-бульбарних м'язову атрофію Кеннеді і синдром тестікуляріой фемінізації, зумовлені різними мутаціями в гені андрогенового рецептора, картірован на Х-хромосомі. Перше захворювання пов'язане з ураженням рухових нейронів спинного мозку і стовбура мозку і проявляється м'язовою слабкістю і атрофією м'язів плечового пояса, порушенням ковтання і дихання, гинекомастией і рядом інших симптомів. Тип мутацій в гені при цій формі спінальної аміотрофії відноситься до групи «динамічних» і характеризується збільшенням кількості тринуклеотидних CAG-повторів в першому екзоні гена. Друге захворювання відноситься до групи синдромів порушення статевого диференціювання, основні прояви якого пов'язані з нечутливістю андрогенового рецепторів до дигидротестостерону. При цьому у людини з чоловічим каріотипом (46, XY) зовнішні статеві органи сформовані за жіночим типом, однак, піхву закінчується сліпо, а матка відсутня. Основний тип мутації в гені при цій патології-однонуклеотидні точкові заміни, що призводять до інактивації андрогенового рецептора.