Фармакологія на лодонях

дофамінові рецептори

Спочатку дофамінові рецептори поділялися на два класи: D1 і D2. Надалі було клоновано п'ять підтипів дофамінових рецепторів, які входять в ці два класи D1-подібні дофамінові рецептори включають D1 і D5 підтипи, а D2-подібні дофамінові рецептори включають D2, D3 і D4 підтипи. Дофамінові рецептори за допомогою G-білків пов'язані з аденилатциклазой (стимуляція D1-рецепторів активує аденілатциклазу, а D2-рецепторів - угаетает).
D1-подібні дофамінові рецептори (підтипи D1 і D5) беруть участь в процесах постсинаптичного гальмування. Більшість нейролептиків блокує D1-рецептори, але вираженість цього ефекту не корелює з їх антипсихотической активністю. Так, наприклад, бутерофенона є сильними нейролептиками, але слабкими антагоністами D1-рецепторів.
D2-подібні дофамінові рецептори (підтипи D2, D3 і D4) беруть участь в процесах пресинаптического і постсинаптичного гальмування. Більшість відомих ефектів дофаміну пов'язано з активацією D2-рецепторів. Виразність антипсихотической активності нейролептиків прямо пропорційна їх спорідненості до D2-рецепторів. Цей факт свідчить про те, що розвиток шизофренії пов'язано з активацією D2-рецепторів центральних дофамінергічних шляхів. D2-pецептори (а також D3 і D4) в основному знаходяться в лімбічної системі, яка відповідає за формування настрою і емоцій. В області хвостатого ядра є велика кількість D2-рецепторів, які отримують волокна від нігростріатного дофамінергічних шляху. Нейролептики блокують ці рецептори, тому часто викликають рухові порушення. Чи беруть участь D3-рецептори в реалізації антипсихотичної ефекту нейролептиків нарівні з D2-рецепторами, невідомо. Азалептин має високу спорідненість до D4-рецепторів і слабке до D2-рецепторів.
Механізм дії нейролептиків. Яким чином нейролептики зменшують продуктивну симптоматику шизофренії, невідомо. Так як всі антипсихотичні засоби є антагоністами дофамінових рецепторів, припускають, що розвиток шизофренії пов'язано з підвищеною активністю ме-золімбіческіх і мезокортикальних дофаминергических шляхів. Однак переконливих доказів змін дофаминергической системи при шизофренії немає.

хімічна будова

Антипсихотичні засоби мають різну хімічну структуру, однак всі вони блокують дофамінові рецептори.
Фенотіазини поділяються залежно від будови бічного ланцюга, приєднаної до атома азоту фенотиазинового кільця, на наступні групи:
1) аліфатичні похідні (містять пропіламіновую бічний ланцюг). Аліфатичні похідні фенотіазину мають відносно слабкою антипсихотической активністю і викликають багато побічних ефектів (показані на малюнку). Аміназин (хлорпромазин) був першим фенотіазином, досить широко застосовуваним при шизофренії, незважаючи на виражені побічні ефекти. Препарат надає сильний седативний ефект, він особливо ефективний при психомоторному збудженні. Аміназин може викликати реакції підвищеної чутливості у вигляді агранулоцитозу, гемолітичної анемії, шкірної висипки, холестатичної жовтяниці, фотосенсибілізації;
2) піперидинового похідні (містять в бічному ланцюзі ядро ​​пиперидина). Основним препаратом цієї групи є тиоридазин (Меллер, сонапакс). Препарат ефективний у пацієнтів похилого віку, не викликає сонливості, має виражену антихолінергічну активність, рухові порушення при його застосуванні виникають рідше, ніж при використанні інших нейролептиків. Тіоридазин може викликати сексуальні розлади (в тому числі порушення еякуляції), іноді (при використанні у високих дозах) - дегенерацію сітківки;
3) Піперазинові похідні (містять в бічному ланцюзі ядро ​​піперазину). До цієї групи належать: фторфеназін (флуфеназин, модитен), етаперазин (перфеназин) і тріфтазін (трифлуоперазин). Седативну і антихолінергічну дію препаратів цієї групи менш виражено, ніж у аміназину. Однак при їх застосуванні можлива поява рухових розладів, особливо у літніх пацієнтів.

Нейролептики іншої хімічної структури

Бутерофенона. Галоперидол має слабку антихолінергічну дію, слабкіше аміназину пригнічує ЦНС і знижує артеріальний тиск. Однак при його застосуванні часто спостерігаються рухові порушення.
Атипові нейролептики (азалептин, рисперидон, тіоридазин, сульпірид). Ці препарати називаються «атиповими», так як вони рідко викликають рухові порушення. Азалептин (клозапін) є єдиним істинним атипових нейролептиків, тому що він практично не викликає екстрапірамідних розладів і ефективний при резистентності до лікування іншими антипсихотичними засобами. Препарат може викликати нейтропенію (3% пацієнтів) і агранулоцитоз (1% пацієнтів), тому його застосовують в основному при неефективності інших антипсихотичних засобів. В процесі лікування Азалептин необхідно ретельно стежити за картиною крові. Азалептин в терапевтичних дозах блокує в основному D4-рецептори (що знаходяться переважно в лімбічної системі), надаючи мало впливав на D2-рецептори стріапаллідарной системи. Разом з тим азалептин блокує м-холінорецептори і 5-НТ 2-рецептори. Можливо, що атиповий дію азалептину пов'язано з його м-холіноблокуючу активність, так як антихолінергічні засоби зменшують вираженість рухових порушень, викликаних застосуванням нейролептиків. Однак тиоридазин, також надає м-холіноблокуючу дію, може викликати екстрапірамідні розлади. Існує припущення, що атипові властивості азалептину пов'язані з блокадою 5-НТ 2-рецепторів. Однак цим положенням суперечить той факт, що антагоніст 5-НТ 2-рецепторів рітансерін не усуває галюцинації та марення. Рисперидон - це нове антипсихотичний засіб без седативного ефекту, що надає слабку антихолінергічну і сс-адреноблокуючу дію. Рисперидон є антагоністом 5-НТ 2-рецепторів і D2-рецепторів (більш сильним, ніж азалептин). При використанні в малих дозах не спричиняє екстрапірамідних розладів (проте при застосуванні в високих дозах рухові порушення можуть з'являтися). Сульпирид є антагоністом D2-рецепторів, виявляє седативну дію, зазвичай добре переноситься пацієнтами. Препарат широко використовують при шизофренії, так як він рідко викликає екстрапірамідні порушення, можливо, це пов'язано з тим, що сульпірид має більшу спорідненість до мезолімбічної D2-рецепторів, ніж до стріатним D2-рецепторів.

Депо-препарати
(Препарати пролонгованої дії)

Число пацієнтів з шизофренією в даний час неухильно зростає, що вимагає створення препаратів пролонгованої дії (депо-препаратів) для підтримуючої терапії. Масляні розчини галоперидолу деканоата, фторфеназін-деканоата (модитен-депо, флуфеназину деканоат) флупентиксола деканоата застосовують внутрішньом'язово з інтервалами в 1-4 тижні, однак використання цих препаратів збільшує частоту виникнення рухових розладів.