Фагоцитоз - процес фагоцитозу

І.І. Мечников в 1882 році відкрив серед лейкоцитів особливі клітини, які поглинали мікроорганізми і переварювали їх усередині себе. Подібні процеси описували до І.І. Мечникова та інші дослідники. Новизна відкриття І.І. Мечникова полягала в усвідомленні захисного значення цього процесу для всього організму, до цього дослідники вважали лейкоцити хвороботворними клітинами, оскільки спостерігали їх в осередках гнійного запалення. Ці клітини отримали назву фагоцити. а здійснюваний ними процес - фагоцитоз.

Фагоцити у ссавців представлені двома типами диференційованих клітин - це нейтрофіли і макрофаги. Фагоцит охоплює своєю мембраною чужорідну бактерію або власну пошкоджену клітину і укладає її в мембранну везикулу, яка виявляється всередині фагоцити. Такі везикули називаються фагосомах. Мета фагоцитозу - біохімічне розщеплення вмісту фагосоми до дрібних метаболітів за допомогою спеціальних ферментів.

Нейтрофіли і моноцити дозрівають в кістковому мозку зі стовбурових кровотворних клітин і мають загальну проміжну клітину-попередницю. Нейтрофіли циркулюють в периферичної крові і складають більшу частину лейкоцитів крові - близько 60-70%, або 2,5-7,5х10 9 клітин в 1 літрі крові. У нормі нейтрофіли не проникають в периферичні тканини з судин, але вони першими проникають в осередок запалення. Моноцити - попередники макрофагів, складають близько 5-10% від загального числа лейкоцитів. Вийшовши з кісткового мозку, моноцити протягом декількох діб циркулюють в крові, після чого проникають в тканини і перетворюються в макрофаги. Вони локалізуються в пухкої сполучної тканини, яка є у всіх органах і супроводжує кровоносні і лімфатичні судини, а також в паренхімі органів. Макрофаги печінки називають купферовскими клітинами або зірчастими ретикулоендотеліоцитами, макрофаги мозку - мікроглією, макрофаги легень - альвеолярними і інтерстиціальними.

На доіммунном етапі захисних реакцій розпізнають можливості фагоцитів обмежені. І тільки імунний механізм у вигляді синтезу антитіл «приводить» до макрофагів доступне антитіл різноманітність розпізнаються антигенів. Відомо 5 структур - рецепторів на клітинній мембрані макрофагів, що пов'язують те, що макрофаг потенційно здатний поглинути за механізмом фагоцитозу:

Рецептори для комплементу - CR3 (интегрин CD11b / CD18) і CR4 (интегрин CD11C / CD18). Ці інтегрини мембрани макрофагів, крім компонентів комплементу, пов'язують деякі бактеріальні продукти: ліпополісахариди, гемаглютинін филаментов Bordetella, ліпофосфоглікан Leishmania, поверхневі структури дріжджових клітин Candida і Histoplasma.
На тканинних макрофагах є рецептор, що зв'язує манозу. Такий рецептор відсутня на інших фагоцитах - нейтрофилах, а також попередників макрофагів - моноцитах.
Молекула CD14 на макрофагах є рецептор для комплексів бактеріальних ліпополісахаридів (ЛПС) з ліпополісахарідсвязивающім протеїном сироватки.
Рецептор для похідних лигандов сіалових кислот. У зарубіжній літературі його називають «scavenger receptor» - рецептор «збирання сміття», тобто пошкоджених власних клітин.
Рецептор для Fc-фрагментів імуноглобулінів класу G - Fc-гамма-рецептор 1-го типу. Цей рецептор є місцем сполучення лимфоцитарного імунітету з фагоцитозу. У CD-номенклатурі ця поверхнева молекула макрофагів називається СР64. Оскільки вона експресуватися тільки на моноцитах / макрофагах, вона є мембранним маркером клітин цієї лінії диференціювання.

Другий механізм, за допомогою якого фагоцитоз пов'язаний з лімфоцитарним імунітетом, представлений наявністю на мембрані фагоцитів рецепторів для активних цитокінів, що виробляються імунними лімфоцитами. Через ці рецептори фагоцит сприймає сигнал від лимфоцита, в результаті чого відбуваються зрушення у внутрішній «енергетиці» фагоцити.

Через рецептори до гамма-інтерферону і до фактору некрозу пухлин (TNF) після зв'язування з лігандом макрофаг зазнає сильну активацію всієї своєї внутрішньої середовища. Через рецептор для IL-10 макрофаг, навпаки - інактивується. На поверхні макрофагів є і мембранні молекули для контактів з комплементарними мембранними молекулами лімфоцитів, тобто для безпосередніх міжклітинних взаємодій - це CD40, В7, MHC-I / II.

Існують ще два маркера моноцитів / макрофагів: CD115 - рецептор фактора росту моноцитів M-CSF і CD163, функціональне призначення якого невідомо. На поверхні нейтрофілів є ексклюзивні маркери зовнішньої мембрани - CD66a і CD66d. Функціональне призначення цих молекул також поки невідомо. За своїми біохімічними властивостями вони потрапляють в сімейство так званих раково-ембріональних білків - СЕА (cancer-embrionic antigens).

Після того, як фагоцит поглинув об'єкт ззовні у вигляді фагосоми відбуваються принаймні три процесу:

розщеплення поглиненого матеріалу всередині фагоцити;
виробництво і секреція в міжклітинний простір літичних ферментів і окислювальних радикалів;
продукція і секреція цитокінів.

Перший з них полягає в розщепленні того, що було фагоцитовані до дрібних продуктів метаболізму, які організм здатний вивести через природні системи виділення (нирки і шлунково-кишкового тракту). Цей процес як в нейтрофілах, так і в макрофагах йде за однаковими біохімічними механізмами. Для ращепленія поглащённого об'єкта у фагоцитів є спеціальний набір літичних ферментів (кислих протеаз і гідролаз), ув'язнених в особливі замкнуті органели - лізосоми; рН в лізосомах близько 4,5. Мембрана фагосоми зливається з мембраною лізосоми, надаючи лізосомних ферментів доступ до поглащённому об'єкту.

У гранулах нейтрофілів містяться спеціальні литические ферменти, які активоване нейтрофіл у вогнищі запалення викидає в міжклітинний простір - коллагеназа, катепсини G, желатинази, еластаза, А2. Крім цього, у фагоцитів є спеціальні системи ферментів, що генерують освіту реакційно-здатних вільних радикалів кисню, а також перекису водню. Фермент NO-синтаза генерує освіту радикала оксиду азоту (NO). Ці радикали здійснюють деструктивні реакції щодо фагоцитовані об'єкта. Фагоцит також секретує їх в навколишнє міжклітинну середу, де вони надають руйнівну дію, в тому числі і на власні тканини.

Макрофаги і нейтрофіли, активування мікробними продуктами, починають виробляти цитокіни та інші біологічно активні медіатори. Макрофаги продукують IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, TNF-альфа, простагландини, лейкотрієни В4 (LTB4), а також фактор, що активує тромбоцити (PAF - platelet-activating factor). Нейтрофіли виробляють TNF-альфа, IL-12, а також хемокін IL-8. Крім того, нейтрофіли продукують LTB4 і PAF. Ці медіатори створюють у вогнищі впровадження зовнішніх субстанцій доіммунное запалення в бар'єрної тканини. Таким чином забезпечується активація кровоносних судин, дендритних клітин і лімфоцитів, готується можливість розвитку лимфоцитарного імунної відповіді.

Тільки в макрофагах відбувається утворення комплексів з продуктів розщеплення фагоцитовані речовини з власними молекулами МНС-П. Надалі відбувається експресія цього комплексу на поверхню клітини для подання антигенів для розпізнавання Т-лімфоцитами. Таким чином, макрофаги, крім іншого, здійснюють функцію антігенпредставляющіх клітин.

Без лимфоцитарного імунітету, тобто без лімфоцитів і їх продуктів - цитокінів та антитіл, фагоцитоз представляє досить обмежені захисні можливості. По-перше, обмежений спектр бактеріальних продуктів, для яких на поверхні фагоцитів є зв'язують рецептори. По-друге, фагоцити діють тільки в конкретній захисної реакції, іншими словами, на рівні фагоцитів не створюється імунітет щодо повторного проникнення того ж патогена в організм. Це унікальна властивість в процесі еволюції придбали тільки лімфоцити. По-третє, реальні мікроорганізми земної біосфери еволюціонують таким чином, що багато хто з них не схильні до дії фагоцитозу, а деякі навіть здатні жити і розмножуватися саме в макрофагах. Це мікобактерії, сальмонели, лейшмании, трипаносоми, лістерії, криптококки, легіонелли, гістоплазми, иерсинии, найпростіші, рикетсії, віруси. В результаті хребетним стала необхідна нова, більш сильна система захисту від інфекцій, ніж фагоцитоз. Їй стала найбільш сильна і сама еволюційно нова система захисту - лімфоцитарний імунітет.