Естрогени - будова, синтез, дія

Малюнок 58.1. біосинтез естрогенів

Одним з перших нестероїдних естрогенів був діетилстильбестрол (табл. 58.1), транс-ізомери якого за структурою нагадує естрадіол. У більшості проб діетилстильбестрол по активності відповідає естрадіолу, проте ефективний при прийомі всередину і має більший Т1 / 2. Зараз діетилстильбестрол використовується рідко, але раніше, коли отримання природних естрогенів в достатній кількості ще не було відпрацьовано, поява цього недорогого препарату, активного при прийомі всередину, стало важливою віхою в клінічній ендокринології (Dodds et al. 1938)

Біосинтез [ред]

Наприклад, естрогени можуть синтезуватися з андрогенів під дією ароматази або за рахунок гідролізу кон'югатів естрогенів. Місцевий синтез естрогенів грає важливу роль в патогенезі деяких хвороб, наприклад раку молочної залози, оскільки ці пухлини містять ароматазу і гідролітичні ферменти. Крім того, естрогени утворюються з андрогенів за участю ароматази в ЦНС і інших тканинах, надаючи місцеве вплив: в яєчках - на сперматогенез, в кістках - на щільність.

Велика кількість естрогенів виробляє плацента, де дегідроепіандростерон плода і його 16а-гідроксилюється-ванне похідне перетворюються в естрон і естріол; завдяки цьому сеча вагітних жінок служить джерелом естрогенів. Вагітна кобила виділяє естрогени в кількості більше 100 мг / сут. Більше естрогенів виділяють тільки жеребці, які, незважаючи на їх статеву приналежність, екскретують більше естрогенів, ніж інші живі істоти.

Фізіологічні ефекти [ред]

Розвиток [ред]

Естроген грає провідну роль в статевому дозріванні дівчаток і розвитку жіночих вторинних статевих ознак. Вони безпосередньо стимулюють зростання і розвиток піхви, матки і маткових труб. Разом з іншими гормонами естрогени викликають збільшення молочних залоз за рахунок прискорення зростання проток, розвитку строми і накопичення жирової клітковини. За допомогою незрозумілих поки механізмів естрогени змінюють форму скелета і статура, прискорюють ріст довгих трубчастих кісток в пубертатному періоді і потім викликають закриття епіфізарних зон росту. Нарешті, естрогени відповідають за лобкової і пахвове оволосіння, пігментацію шкіри статевих органів, а також посилення пігментації сосків і навколососкових гуртків після I триместру вагітності.

Статевий розвиток жінки перш за все визначається естрогенами, але деяка роль належить і андрогенів. Тестостерон і андростендіон в нормі містяться в крові, що відтікає від яєчників. Вони сприяють статевому дозріванню у дівчаток, що проявляється прискоренням зростання, завершенням лобкового і пахвового оволосіння і появою вугрів через розростання сальних залоз і посилення їх секреції.

Нейроендокринні регуляція менструального циклу [ред]

Менструальний цикл контролюється гіпоталамо-гіпофізарно-гонадної системою (рис. 58.2)

Малюнок 58.2. Нейроендокринні регуляція секреції гонадотропних гормонів у жінки.

Ритмічна активація нейронів гіпоталамуса супроводжується викидом гонадолиберина в ворітну систему гіпофіза (гл. 56). Гонадоліберину стимулює рецептори на гонадотропних клітинах аденогіпофіза, викликаючи секрецію гонадотропних гормонів - ЛГ і ФСГ. Останні відповідають за ріст і дозрівання фолікулів, а також за вироблення в яєчниках естрогенів і прогестагенів. які забезпечують негативний зворотний зв'язок на рівні гіпофіза і гіпоталамуса.

Завдяки ритмічній активації нейронів гіпоталамуса секреція гонадоліберину, а також ЛГ і ФСГ відбувається імпульсно (рис. 58.2) (Knobil. 1981; Wilson et al. 1984). Для підтримки менструального циклу необхідна саме імпульсна секреція гормонів, оскільки постійна інфузія гонадолиберина викликає припинення викиду ЛГ і ФСГ, зменшення синтезу естрогенів і прогестерону, що призводить до аменореї.

Не ясно, які саме клітини мають властивість ритмічної активації - самі нейрони, що містять гонадоліберину, або інші нейрони, що утворюють синаптичні контакти з першими. Анатомічно джерело імпульсів знаходиться в ядрі воронки, де максимальна концентрація нейронів, що містять гонадоліберину. Ритмічна активація ядра воронки не вимагає впливів від інших відділів головного мозку. Нейронів, що містять гонадоліберину, в гіпоталамусі щодо мало, і вони не утворюють явною нейронної мережі. Залишається неясним, як малій кількості клітин, розкиданих по ядру воронки, вдається синхронізувати вироблення нервових імпульсів. Більшість таких клітин не мають естрогенових або прогестеронових рецепторів, але з цими клітинами утворюють синапси опиоидергическая. катехоламінергіческіх і ГАМКер-ня нейрони, що несуть рецептори стероїдних гормонів (рис. 58.2).

До пубертатного віку ритмічної активації нейронів в гіпоталамусі не відбувається, гонадотропні гормони не виділяються і менструальний цикл відсутній. Потім невідомі механізми активують імпульсну секрецію гонадоліберину, створюючи характерні для менструального циклу зміни концентрацій ЛГ, ФСГ, естрадіолу і прогестерону.

Малюнок 58.3. Гормональна регуляції менструального циклу.

На початку фолікулярної фази різко посилюється активність нейронів гіпоталамуса, і вони починають виділяти гонадоліберину з частотою приблизно 1 раз на годину. Це викликає імпульсну секрецію ЛГ і, особливо, ФСГ, який стимулює дозрівання фолікула і секрецію їм естрогенів. В цей час естрогени надають на гіпофіз інгібуючий вплив. Відповідно, з підвищенням концентрації естрогенів секреція Л Г і ФСГ (тобто амплітуда піків) знижується, і рівень гонадотропних гормонів поступово падає (рис. 58.3). Зменшення концентрації ФСГ сприяє і ингибин, що виробляється в яєчниках і також забезпечує негативний зворотний зв'язок.

В середині циклу на перший план виступають інші регуляторні механізми. В цей час концентрація естрадіолу в плазмі приблизно протягом 36 год перевищує пороговий рівень 150-200 пг / мл. Подібне стійке підвищення концентрації вже не пригнічує секрецію гонадотропних гормонів, але на короткий час стимулює гіпофіз, викликаючи предовуляторном посилення секреції ЛГ і ФСГ. Це пов'язано зі зміною чутливості гіпофіза до гонадолиберином. Однак поки не ясно, чи справляють естрогени стимулюючу дію на нейрони гіпоталамуса у людини, що багато в чому пояснило б посилений викид гонадоліберину в середині менструального циклу.

Амплітуда піків ЛГ залежить перш за все від концентрації естрогену і прогестерону, однак частоту піків регулює лише прогестерон, який знижує частоту ритмічної активації нейронів гіпоталамуса. Таким чином, статеві гормони за механізмом негативного зворотного зв'язку забезпечують щодо часту секрецію невеликих кількостей ЛГ під час фолікулярної фази менструального циклу і більш рідкісну, але і більш Мошни секрецію ЛГ в лютеїнової фазі.

У чоловіків викид гонадоліберину також відбувається імпульсно, що викликає імпульсну секрецію ЛГ, необхідну для нормальної вироблення тестостерону клітинами Лейдіга в яєчках. Тестостерон регулює роботу гіпоталамо-гіпофізарно-гонадної системи на рівні гіпоталамуса і гіпофіза за механізмом негативного зворотного зв'язку, багато в чому за рахунок утворення естрогенів шляхом ароматизації. Екзогенні естрогени знижують концентрації ЛГ і тестостерону, тоді як бтокатори естрогенових рецепторів (наприклад, кломифен) підвищують концентрацію ЛГ в сироватці - цю пробу застосовують для оцінки гормональних порушень у чоловіків.

Викид ЛГ і ФСГ в середині менструального циклу через 1-2 діб викликає розрив фолікула і овуляцію З фолікула розвивається жовте тіло, яке в 2-й половині циклу під впливом ЛГ виробляє велику кількість прогестерону і естрогену. Якщо не відбувається зачаття, через кілька діб воно дегенерує, концентрація гормонів падає і починається менструація. Таким чином, тривалість лютеїнової фази обмежена 14 діб функціонування жовтого тіла. Коли концентрація статевих гормонів знижується, нейрони гіпоталамуса переходять до ритму секреції, характерному для фолікулярної фази, і починається новий менструальний цикл.

Підвищення концентрації прогестерону під час лютеїнової фази впливає як на частоту, так і на амплітуду піків ЛГ. Прогестерон знижує частоту ритмічної активації нейронів гіпоталамуса і, відповідно, частоту імпульсної секреції гонадоліберину і ЛГ. Крім того, прогестерон усуває інгібуючий ефект естрогенів на гіпоталамус і підвищує амплітуду піків ЛГ.

При оваріектомії і в постменопаузі синтез ЛГ і ФСГ посилюється, і вони виділяються з сечею. Визначення Л Г в сечі і плазмі - важлива проба, яка допомагає оцінити функцію гіпофіза і ефективність замісної терапії естрогенами, на тлі якої концентрація ЛГ падає. Концентрація ФСГ при цьому також знижується, але не до норми, так як яєчники не виділяють ингибин. Відповідно, визначення ФСГ не дозволяє стежити за ефектом замісної терапії.

Секреція і дію гонадотропних гормонів обговорюються також у Гонадотропні гормони.

Статеві органи [ред]

Циклічні коливання концентрації естрогену і прогестерону відображаються на стані маткових труб, тіла і шийки матки, а також піхви. Зміни спрямовані на підготовку матки до імплантації ембріона після запліднення яйцеклітини, причому для настання вагітності важлива своєчасність цих змін. Якщо вагітність не настала, виникає менструація.

Тіло матки складається з трьох оболонок: внутрішньої слизової (ендометрія), середньої м'язової (міометрія) і зовнішньої серозної. Міометрій утворений гладкими м'язами, що забезпечують скорочення матки. Основні ж зміни при менструальному циклі зачіпають ендометрій, відторгнення якого і проявляється менструацією (рис. 58.3).

Ендометрій складається з епітеліального шару і строми. Епітеліальний шар являє собою одношаровий циліндричний епітелій, що включає бокаловидні і війчасті клітини і утворює численні залози, які проходять через строму, досягаючи міометрія. Дистально епітелій ендометрія переходить в епітелій шийки матки, який утворює слиз; проксимально - в епітелій маткових труб. У нормі запліднення відбувається в матковій трубі, і настання вагітності залежить від координації процесів овуляції, транспорту заплідненої яйцеклітини по трубі і підготовки ендометрія до імплантації.

Строма ендометрію - багата клітинами сполучна тканина. У ній переважають фібробласти, але міститься і значне число макрофагів, лімфоцитів та інших постійних до мігруючих клітин. Строма містить також різні судини, які зазнають циклічні зміни протягом менструального циклу.

Початком менструального циклу умовно вважають менструацію. Під час фолікулярної фази під дією естрогенів починається регенерація ендометрію. Вони стимулюють ріст і диференціювання клітин: з'являються численні мітози, ендометрій потовщується, відбуваються характерні зміни залоз і судин. Ці та наступні ефекти естрогенів і прогестерону в чому пов'язують з посиленням синтезу пептидних факторів росту, які надають ауто- і паракринное дію, і їх рецепторів. Велику роль у впливі естрогенів на ендометрій і інші тканини відіграє посилення синтезі прогестеронових рецепторів, що дозволяє клітинам реагувати на цей гормон у 2-й половині менструального циклу.

У лютеїнової фазі вироблення прогестерону різко зростає завдяки його секреції жовтим тілом; концентрація естрогену також залишається підвищеною. Прогестерон пригнічує мітогенний дію естрогенів на ендометрій, стимулюючи диференціювання клітин. Він підвищує секреторну активність епітелію, необхідну для імплантації ембріона і його зростання, і викликає характерне для лютеїнової фази розростання судин ендометрія. Таким чином, прогестерон потрібен дм підготовки до імплантації і для наступних змін, що відбуваються в місці імплантації (децидуальної реакція). Час, коли ендометрій готовий для імплантації, досить обмежена - по більшості оцінок, від 19-20-гого 24-го дня менструального циклу. Оскільки стан ендометрія регулюється естрогенами і прогестагенами і, дію деяких контрацептивів, що містять ці гормони, почасти пояснюється формуванням несприйнятливості ендометрія до імплантації. Якщо вагітність не наступає, жовте тіло без постійної стимуляції ЛГ дегенерує, а концентрація естрогену і прогестерону падають. За відсутності гормональної підтримки ендометрій відторгається - відбувається менструація (рис. 58.3).

У разі імплантації ХГ, що утворюється спочатку трофобластом, а потім плацентою (гл. 56), стимулює рецептори ЛГ в жовтому тілі, підтримуючи синтез естрогенів і прогестерону на ранніх етапах вагітності. Надалі основним джерелом естрогенів і прогестерону стає плацента.

Естрогени впливають на обмін речовин у тварин і людини. Не завжди ясно, чи пов'язаний спостережуваний ефект з прямою дією на ту чи іншу тканину або опосередкований змінами в інших органах. Втім, багато екстрагенітальні тканини (кістки, ендотелій, печінку, центральну нервову систему, міокард) містять невелику кількість естрогенових рецепторів, за допомогою яких естрогени можуть безпосередньо регулювати обмін речовин в них. Особливе значення для розуміння фармакодинаміки естрогенів має їх вплив на окремі сторони мінерального, жирового, вуглеводного і білкового обміну.

Естрогени впливають на концентрацію багатьох білків в плазмі, особливо факторів згортання і переносників гормонів: зазвичай підвищуються концентрації транскортина, ТЗГ і глобуліну, що зв'язує статеві гормони (останній переносить андрогени і естрогени).

Фармакокінетика [ред]

Естрогени застосовують всередину, парентерально, накожно і місцево. Їх структурні формули наведені в табл. 58.1. Завдяки ліпофільності естрогени зазвичай добре всмоктуються. Розроблено безліч препаратів для прийому всередину. Водні і масляні розчини ефірів естрадіолу та естрону застосовують в / м, їх вводять з інтервалами від декількох діб до місяця. З пластирів естрадіол безперервно всмоктується через шкіру, пластир міняють 1-2 рази в тиждень (іноді до естрадіолу додають нор-етистерон ацетат). Існують також препарати для інтравагінального застосування.

Розчинені в маслі ефіри естрогенів добре всмоктуються при в / м введенні. Полярність арильних і алкільних ефірів естрадіолу зменшується у міру збільшення розміру заступника, паралельно падає швидкість всмоктування їх з масляних розчинів і зростає тривалість дії. Всмоктування естрадіолу у вигляді валерата або ципионата може тривати кілька тижнів після однократного в / м введення. Крім того, в / м вводять суспензії, що містять естрон або поєднання ефірів естрогенів (головним чином сульфати естрону і еквіліна).

Розроблено препарати естрадіолу і кон'югованих естрогенів для інтравагінального застосування. Вони діють місце, але можуть надавати і системний ефект, так як значна частина препаратів всмоктується (Rigg et al. 1978). Вагінальні кільця з естрадіолом виділяють гормон протягом 3 міс.

У плазмі значна частина естрогенів пов'язана з білками. Для естрадіолу і інших природних естрогенів це перш за все глобулін, що зв'язує статеві гормони, і в меншій мірі - альбумін. Навпаки, етинілестрадіол пов'язується перш за все з альбуміном. Завдяки ліпофільності і невеликим розмірам вільні естрогени легко залишають плазму і розподіляються в тканинах.

Етініл естрадіол виводиться набагато повільніше естрадіолу за рахунок зменшеного метаболізму в печінці; за різними даними, Т1 / 2 етініл естрадіолу становить 13-27 год. На відміну від естрадіолу, основний шлях метаболізму етініл естрадіолу - гідроксилювання атома С-2 з подальшим утворенням метилових ефірів у атомів С-2 і С-3. Местранола - напівсинтетичний естроген, що входить до деяких оральні контрацептиви, - це метиловий ефір етинілестрадіолу. У печінці він швидко деметилюється до активного метаболіту, етініл-естрадіолу.

Визначення естрогенів і їх метаболітів в плазмі і сечі робиться з різними цілями. В середині нормального менструального циклу екскреція естрогенів досягає 25-100 мкг / добу, другий підйом під час лютеїнової фази більш тривалий, але менш виражений (10-80 мкг / добу). У постменопаузі екскреція естрогенів становить 5-10 мкг / сут, причому вони утворюються головним чином поза яєчників з андрогенів. Нормальний показник у чоловіків становить 5-25 мкг / сут, що приблизно відповідає екскреції естрогенів з сечею у жінці перший тиждень менструального циклу. Сеча дітей молодшого віку не містить естрогенів. У I триместрі вагітності основним джерелом виділяються з сечею естрогенів стає плацента; їх екскреція постійно зростає, досягаючи до пологів приблизно 30 мг / сут. Раніше для оцінки стану плаценти і плода регулярно визначали екскрецію естрогенів, але з появою сучасних методів діагностики необхідність в цьому відпала.