Ендометріоз і безпліддя

ЕНДОМЕТРІОЗ І БЕЗПЛІДНІСТЬ

В даний час ендометріоз визнають одним з найбільш поширених гінекологічних захворювань, пов'язаних з безпліддям. Серед фертильних жінок ендометріоз діагностують приблизно у 6-7%, тоді як серед пацієнток, які страждають на безпліддя, його частота може досягати 20-48%.

Етіологія і патогенез БЕЗПЛІДНОСТІ Ендометріоз

До ймовірних причин інфертильності при ендометріозі можна віднести наступні:

трубне безпліддя: органічне - при порушенні анатомії маткових труб, викликаному ендометріозних процесом; функціональне - изза впливів на маткові труби медіаторів запалення і цитокінів, що утворюються в осередках ендометріоїдних гетеротопій, а також на тлі гормонального дисбалансу (постійної відносної гіперестрогенії в поєднанні з прогестероновой недостатністю у 2й фазі циклу), супроводжуючого ендометріоз;
перитонеальне безпліддя - на тлі ендометріозу виникає при спаечном процесі в малому тазу під впливом тих же причин (локальне запалення в області ендометріоїдних гетеротопій), що і органічне трубне безпліддя;
ендокринне безпліддя (ановуляція, НЛФ, синдром лютеинизации неовуліровавшего фолікула на тлі неадекватне функціонування осі «гіпоталамус-гіпофіз-яєчники») - обумовлюється супроводжуючим ендометріоз дисбалансом жіночих статевих стероїдів (абсолютним чи відносним підвищенням естрогенів) і потенцированием освіти пролактину, що порушують гонадотропіновую регуляцію функції яєчників;
імунні реакції, що викликають пригнічення процесу імплантації бластоцисти в ендометрій або поразка сперматозоїдів активованими макрофагами.

Крім того, безпліддя при ендометріозі певною мірою сприяє і порушення статевої функції изза вираженої діспареуніі, що утрудняє регулярне статеве життя і / або забезпечення повноцінного статевого акту.

У пацієнток з ендометріозом при настанні у них вагітності відзначають тенденцію до підвищення частоти викиднів на ранніх термінах. Не можна виключити, що це може бути пов'язано з активацією скорочувальної функції міометрію, індукований простагландинами F2α, оскільки дані простагландини посилено утворюються в осередках запалення в зоні ендометріоїдних гетеротопій. Крім того, оскільки ендометріозу досить часто супроводжує НЛФ (див. Нижче), це також збільшує ризик ранніх репродуктивних втрат і частоту вторинного безпліддя.

Найбільш очевидна причина безпліддя при ендометріозі маткових труб - проростання гетеротопий в їх просвіт. При цьому спостерігають дифузне потовщення стінок труб і звуження їх просвіту до повної оклюзії, також виникає деструкція ампулярного і істмікоампулярного відділів, що створює нездоланну перешкоду для проходження чоловічих гамет на рівні маткових труб. Слід, однак, відзначити, що ізольоване ураження ендометріозом маткових труб зустрічають вкрай рідко і тому основною причиною анатомічної непрохідності маткових труб виявляється їх облітерація на тлі спайкового процесу в малому тазу. Спайки і зрощення при перитонеальному безплідді можуть і не супроводжуватися окклюзией маткових труб, обумовлюючи інфертильності іншими причинами.

Вважають, що при перитонеальному безплідді періоваріальнимі спайки можуть ускладнювати розрив стінок преовуляторного фолікула і / або перешкоджати пасажу яйцеклітини з яєчника в ампулярний відділ маткової труби.

Розвиток пов'язаного з ТПБ передаються статевим шляхом при ендометріозі провокує запальна реакція очеревини, викликана періодичними менструальноподобная крововиливами в ендометріоїдні гетеротопії і накопиченням в тканинах серозногеморрагіческого ексудату, що сприяє відкладенню великих мас фібрину. При цьому фибринолиз виявляється ослабленим изза спостережуваного в умовах гіпоксії гальмування утворення активатора плазміногену і зниження продукції плазміну. Постійна гіпоксія изза порушень мікроциркуляції, викликаної мікротромбообразованіем на тлі надмірного відкладення фібрину, підтримує пригнічений стан фібринолітичної системи і тим самим сприяє подальшому зростанню фібрину і прогресуванню передаються статевим шляхом, що обумовлює ТПБ.

У ряді випадків трубна непрохідність при ендометріозі може носити чисто функціональний характер. Відомо, що фізіологічна активність (характер тонусу і спрямованість м'язових скорочень) маткових труб корелює з циклічної секрецією статевих стероїдів. У нормі тонус і збудливість труб в фолликулиновой фазі циклу різко підвищені, тоді як в лютеїнову фазу вони знижуються і при цьому реєструють проперістальтіческую хвилю скорочення, що просуває яйцеклітину від ампули труби до матки. Згідно зі спостереженнями різних дослідників, у кожної другої пацієнтки з ендометріозом і анатомічно прохідними трубами реєструють дискоординированную скоротливу діяльність труб. Причиною цього може бути порушення балансу статевих стероїдів, що полягає в типовій для ендометріозу абсолютної або відносної базальної гіперестрогенії, а також пікових викидах естрадіолу в лютеїнової фазі і дисбаланс в освіті простагландинів, що надають на маткові труби як спастическое (F2α), так і розслабляючу дію (Е ).

При ендометріозі відносно висока базальна концентрація естрадіолу може бути пов'язана з тим, що ендометріоїдні імплантати мають (на відміну від нормального ендометрія) зрослої ароматазной активністю, недостатньо контрольованої ФСГзавісімимі механізмами. Ароматаза - фермент, що сприяє утворенню естрогенів з андрогенів - в основному естрону з андростендіону і, в меншій мірі, естрадіолу з тестостерону. У нормі активність ароматази контролюють кілька механізмів, з яких в додатку до яєчників найважливішим служить регуляція, здійснювана ФСГ. Тому у здорових жінок репродуктивного віку на тлі відносно низького рівня ФСГ в ранній фолліновой фазі циклу відзначають і відносно низьку концентрацію естрадіолу, обумовлену зниженням ароматазной активності в яєчниках.

У хворих на ендометріоз в ранній фолликулиновой фазі, незважаючи на такі ж, як у здорових осіб, значення ФСГ, базальний рівень естрадіолу виявляється більш високим изза підвищеної активності ароматази в ендометріоїдних імплантатах. Високий рівень ароматазной активності в осередках ендометріозу може підтримуватися стимулюючим впливом на цей фермент простагландинів Е, посилено утворюються під впливом деяких цитокінів (ІЛ1β, фактор некрозу опухолейα), інтенсивно синтезуються в зоні запалення в осередках ендометріозу. У свою чергу, локальне зростання естрадіолу та естрону, що обумовлюється підвищеною ароматазной активністю, також сприяє посиленому утворенню простагландинів Е. Це забезпечує самопідтримки процесу посиленої продукції естрогенів в осередках ендометріозу і фактично робить його незалежним від циклічних коливань ФСГ, службовців в нормі основним активатором ароматазной активності в яєчниках. І чим більше обширна площа і виразів глибина ендометріозних поразок, тим більшою мірою проявляють себе описувані процеси.

Те, що відбулося в останні роки з'ясування патологічної значущості відхилень (підвищення) активності ароматази, що спричиняється цим ферментом абсолютної і / або відносної гіперестрогенії у хворих з ендометріозом зумовило обґрунтування використання інгібіторів ароматази (анастрозол, летрозол) в якості антиестрогенних засобів для терапії як самого ендометріозу, так і для відновлення природної фертильності при цьому захворюванні. ВУкаіни такі препарати ще не набули поширення в клінічній практиці для лікування саме ендометріозу, хоча вони вже досить довго використовуються як антиестрогенні кошти при терапії естроген-залежних пухлин (анастрозол, летрозол).

Дисбаланс статевих гормонів, що викликають функціональне трубне безпліддя, може бути наслідком порушення рівня і секреції гонадотропінів. При ендометріозі різних локалізацій можна спостерігати недостатні пікові підйоми ЛГ, а також безладні викиди ЛГ і ФСГ в лютеїнову фазу, супроводжувані порушенням нормальної динаміки утворення гормонів яєчників з переважанням продукції естрогенів.

Крім гіперестрогенії і дисбалансу гонадотропінів іншою причиною для дискоординированной діяльності маткових труб при ендометріозі є порушення продукції і співвідношення між простагландинами Е і F2α, яке характеризується відносним зростанням спастичних ефектів простагландинів F2α. Причиною цього стає сам запальний процес, в умовах якого спостерігають посилення метаболізму арахідонової кислоти і активацію освіти простагландинів всіх класів в постійно мінливих співвідношеннях, які не відповідають їх нормативним значеннях в фізіологічних умовах.

У деяких випадках (за різними даними, від 3,5 до 37%) безпліддя при ендометріозі має явно ановуляторне походження або пов'язане з НЛФ, що підтверджується при оцінці овуляторной функції і / або вимірі рівня прогестерону у 2й фазі циклу. Однією з ймовірних причиною цього може ставати базальна гіперестрогенія, спровокована підвищеною ароматазной активністю в ендометріоїдних тканинах. Відносно високий рівень естрогенів в 1й фазі циклу за принципом зворотного зв'язку обумовлює або гальмування продукції ФСГ (сповільнюється дозрівання фолікулів), або сприяє тенденції до передчасного піку ЛГ (наслідком цього стає лютєїнізация неовуліровавшего фолікула), або супроводжується хаотичними коливаннями ФСГ і ЛГ (подібний дисбаланс гонадотропінів у 2й фазі циклу веде до НЛФ, яка характеризується затримкою трансформації ендометрія з проліферативної фази в секреторну на тлі відносної прогестероновой едостаточность).

Підвищений рівень естрогенів при ендометріозі може провокувати і гіперпролактинемію, що спостерігається у окремих хворих. Зв'язок гіперестрогенії з гіперпролактинемією знаходить підтвердження в експериментальних спостереженнях, які дозволили встановити, що естрогени здатні посилювати секрецію пролактину, не тільки стимулюючи пролактофори в гіпофізі, а й блокуючи секрецію дофаміну і його агоністів. У свою чергу, виникає на тлі ендометріозу гиперпролактинемия може надавати такі ефекти.

Під впливом надлишку пролактину гальмується вплив гонадотропінів на стероїдогенез в яєчниках за рахунок конкурентного зв'язування пролактину з рецепторами до ФСГ і ЛГ. При ендометріозі в цьому випадку більшою мірою буде послаблюватися продукція прогестерону, так як рівень естрогенів залишається досить високим за рахунок їх триваючого активного освіти в ендометріоїдних гетеротопій під впливом ароматази. Даний механізм служить очевидною передумовою для НЛФ.
Підвищення рівня пролактину гальмує гонадотропінсекретірующую функцію гіпофіза, блокуючи спонтанний пік секреції ЛГ. Наслідком таких змін стає хронічна ановуляція.
Надлишок пролактину знижує чутливість гіпоталамуса до естрогенів, що призводить до порушення цирхорального ритму секреції гіпоталамічного ГнРГ, тобто до гіпоталамогіпофізарного дисфункції, наслідком якої може бути як хронічна ановуляція, так і НЛФ. На додаток до описаних імовірним механізмам інфертильності при ендометріозі деякі дослідники додають ще й імунну теорію. Відповідно до імунологічної концепції безпліддя при ендометріозі, на тлі цього захворювання можна відзначити наступні іммунопатологичеськіє процеси.
Продукти тканинної деградації, що утворюються при циклічної трансформації ендометрія, що не виводяться повністю з організму (в нормі їх виведення забезпечує відторгнення слизової оболонки під час менструації), а фагоцитируются і резорбціруются тканинними макрофагами, оточуючими вогнища ендометріозу. Це сприяє індукції аутоімунних реакцій проти тканин ендометрію, що містять такі макрофаги. Наслідком впливу аутоантитіл може стати пошкодження рецепторного апарату ендометрія, що забезпечує нідація заплідненої яйцеклітини.
В умовах запалення локально утворюються біологічно активні речовини і цитокіни активують перитонеальні макрофаги, які перешкоджають реалізації функції сперматозоїдів за рахунок їх фагоцитозу і / або інактивації цитотоксическими медіаторами.

ДІАГНОСТИКА БЕЗПЛІДНОСТІ Ендометріоз

ЛІКУВАННЯ БЕЗПЛІДНОСТІ Ендометріоз

Сучасний підхід до лікування безпліддя при зовнішньому генітальному ендометріозі полягає в початковій спробі відновлення природної фертильності з використанням засобів (хірургічних та / або гормональних), що застосовуються для лікування власне самого ендометріозу і його ускладнень (анемії, больового синдрому). При цьому також передбачають усунення супутньої патології, що супроводжує ендометріоз (наприклад, овуляторних порушень, перитонеальних спайок та ін.). При зберігається протягом 1-2 років безплідді на фоні такої терапії рекомендують переходити до лікування з використанням ЕКО. Інфертильних пацієнткам старше 38 років процедуру ЕКО слід призначати відразу ж, причому незалежно від форми і тяжкості ендометріозних процесу. Як безальтернативний метод подолання безпліддя ЕКО початково рекомендують інфертильних пацієнткам з аденоміозом, ретроцервикальним ендометріоз і перитонеальним ендометріозом IV ступеня (див. Нижче).

При хірургічному лікуванні перитонеального ендометріозу вибір методу і доступу до ГЕТЕРОТОПІЧНОЇ вогнищ залежить від локалізації і поширеності патологічного процесу. В основному для оперативних втручань використовують лапароскопію, але при важких формах ендометріозу застосовують і лапаротоміческім доступ.

При виявленні під час лапароскопічної операції зовнішнього генітального (перитонеального) ендометріозу I-II ступеня досить интраоперационной діатермогоагуляціі вогнищ ендометріозу без подальшої гормональної терапії. При зовнішньому генітальному ендометріозі III ступеня після хірургічної корекції (лапароскопічним або лапаротоміческім доступом) показано застосування гормональної терапії протягом не більше 3 міс і у пацієнток не старші 38 років. Гормональну терапію проводять агоністами ГнРГ або даназолом. Препарати агоністів ГнРГ використовують в кількості не більше 3 ін'єкцій. Даназол призначають в дозі 40 мг / сут в безперервному режимі не більше 3 міс.

Після виконаного хірургічного лікування перитонеального ендометріозу можливе відновлення природної фертильності протягом 1-2 років. В цьому періоді доцільно проведення контрольованої індукції овуляції для підвищення частоти овуляторних циклів. У разі відсутності вагітності в зазначені терміни необхідно направити пацієнтку на програму ЕКО.

Діагностується при лапароскопії зовнішній генітальний ендометріоз IV ступеня є показанням до безальтернативного використання ЕКО, тобто при такій виразності ендометріозних процесу результати хірургічного лікування (його вплив на природну фертильність) не простежується.

При наявності у пацієнтки з безпліддям ендометріоїдних (шоколадних) кіст яєчників виконують економні операції, що ставлять завданням видалення кістозних утворень з мінімальним пошкодженням здорових тканин яєчників. В даний час ведеться дискусія про необхідність резекції яєчників при невеликих ендометріоїдних кістах, оскільки такі операції малоефективні для відновлення природної фертильності і при цьому неминуче чинять негативний вплив на фолікулярний резерв яєчників. Останнє може стати істотною перешкодою для подальшого успішного використання ЕКО, якого призначає пацієнткам з ендометріозом після безуспішної спроби відновлення природної фертильності.

При поєднанні у хворих безпліддям зовнішнього (перитонеального) і внутрішнього ендометріозу тактика ведення пацієнток для досягнення спонтанної вагітності така ж, як і при наявності у них тільки зовнішнього генітального ендометріозу. При неефективності такого лікування пацієнток направляють на ЕКО. При безплідді, пов'язаному тільки з аденоміозом, хворим спочатку рекомендують ЕКО, оскільки при внутрішньому ендометріозі відновлення природної фертильності за допомогою гормонального або ендохірургіческого лікування представляється безперспективним.

Аналогічним чином ЕКО як безальтернативний спосіб подолання безпліддя спочатку рекомендують і інфертильних пацієнткам з ретроцервикальним ендометріоз. Лікування власне самого ретроцервікального ендометріозу, що ставить завданням усунення больового синдрому та порушення функцій суміжних органів, представляється досить тривалим і складним і при цьому практично не впливає на ймовірність відновлення природної фертильності. Тому гормональне і / або хірургічне лікування клінічних проявів ретроцервікального ендометріозу доцільно починати лише після застосування ЕКО.