Дієногест, активні речовини, Довідник лікарських препаратів

Фармакологічна дія

Дієногест є похідним нортестостерона, характеризується антиандрогенной активністю, що становить приблизно одну третину від активності ципротерону ацетату. Дієногест зв'язується з рецепторами прогестерону в матці людини, володіючи лише 10% відносного спорідненості прогестерону. Незважаючи на низьку спорідненість до рецепторів прогестерону, диеногест характеризується потужним прогестагенних ефектом in vivo. Дієногест не володіє істотною минералокортикоидной або глюкокортикоидной активністю in vivo.

Дієногест впливає на ендометріоз шляхом придушення трофічних ефектів естрогенів щодо еутопіческого і ектопічного ендометрія, внаслідок зниження продукції естрогенів в яєчниках і зменшення їх концентрації в плазмі.

При тривалому застосуванні викликає початкову децідуалізацію тканини ендометрія з подальшою атрофією ендометріоїдних вогнищ. Додаткові властивості дієногеста, такі як імунологічний і антиангіогенний ефекти, як видається, сприяють його переважній впливу на проліферацію клітин.

Не відмічено зниження мінеральної щільності кісткової тканини (МПК), а також істотного впливу дієногеста на стандартні лабораторні параметри, включаючи загальні та біохімічні показники крові, печінкові ферменти, ліпіди і HbA1C. Дієногест помірно знижує вироблення естрогену в яєчниках.

Фармакокінетика

Після перорального прийому диеногест швидко і практично повністю всмоктується. Cmax в сироватці, що становить 47 нг / мл, досягається приблизно через 1,5 години після разового перорального прийому. Біодоступність становить близько 91%. Фармакокінетика дієногеста в дозовому діапазоні від 1 до 8 мг характеризується дозозалежним. Дієногест зв'язується з сироватковим альбуміном і не зв'язується з глобуліном, що зв'язує статеві гормони (ГЗСГ), а також з кортикостероид глобуліном (КСГ). 10% від загальної концентрації речовини в сироватці крові знаходиться у вигляді вільного стероїду, тоді як близько 90% неспецифічно пов'язано з альбуміном. Vd, що дієногеста становить 40 л. Фармакокінетика дієногеста не залежить від рівня ГЗСС. Концентрація дієногеста в сироватці крові після щоденного прийому зростає приблизно в 1.24 рази, досягаючи рівноважної концентрації через 4 дня прийому.

Дієногест майже повністю метаболізується переважно шляхом гідроксилювання з утворенням декількох практично неактивних метаболітів. Виходячи з результатів досліджень in vitro і in vivo, основним ферментом, який бере участь у метаболізмі дієногеста, є CYP3A4. Метаболітививодяться дуже швидко, так що переважаючою фракцією в плазмі крові є незмінений диеногест. Швидкість метаболічного кліренсу з сироватки крові становить 64 мл / хв.

Концентрація дієногеста в сироватці крові має двофазний. T1 / 2 в термінальній фазі становить приблизно 9-10 год. Після прийому всередину в дозі 0,1 мг / кг диеногест виводиться у вигляді метаболітів, які виводяться нирками і кишечник у співвідношенні приблизно 3: 1. T1 / 2 метаболітів при їх екскреції нирками становить 14 ч. Після перорального прийому приблизно 86% отриманої дози виводиться протягом 6 днів, причому основна частина виводиться за перші 24 год, переважно нирками.

Монотерапія: лікування ендометріозу.

У комбінації естрогенами: контрацепція.

Побічна дія

З боку статевої системи: часто - дискомфорт в молочних залозах (включаючи збільшення молочних залоз і болю в молочних залозах), кіста яєчника (включаючи геморагічну кісту), приливи жару, маткові кровотечі / кровотечі з піхви (включаючи виділення, що мажуть, метрорагії, менорагії, нерегулярні кровотечі), аменорея; нечасто - кандидоз піхви, сухість в вульвовагинальной області (включаючи сухість слизових), виділення зі статевих органів (включаючи виділення з піхви), болі в тазовій області, атрофічний вульвовагініт, фіброзно-кістозна мастопатія, ущільнення молочних залоз.

З боку обміну речовин: часто - збільшення маси тіла; нечасто - зниження маси тіла, підвищення апетиту.

З боку нервової системи: часто - головний біль, мігрень, знижене настрій, порушення сну (включаючи безсоння), нервозність, втрата лібідо, зміна настрою; нечасто - дисбаланс периферичної нервової системи, порушення уваги, тривожність, депресія, коливання настрою.

З боку травної системи: часто - нудота, болі в області живота (включаючи біль внизу живота і болю в епігастрії), метеоризм, відчуття розпирання живота, блювота; нечасто - діарея, запор, дискомфорт в області живота, запальні захворювання шлунково-кишкового тракту, гінгівіт.

З боку шкірних покривів: часто - акне, алопеція; нечасто - сухість шкіри, гіпергідроз, свербіж, аномалії росту волосся, в т.ч. гірсутизм і гіпертрихоз, оніхоклазія, лупа, дерматит, реакції фоточутливості, порушення пігментації.

З боку кістково-м'язової системи: часто - болі в спині; нечасто - біль у кістках, м'язові спазми, болі в кінцівках, відчуття тяжкості в кінцівках.

З боку органів чуття: нечасто - відчуття сухості очей, дзвін у вухах.

З боку серцево-судинної системи: нечасто - неуточнений порушення кровообігу, серцебиття, артеріальна гіпотензія.

З боку дихальної системи: нечасто - задишка.

З боку системи кровотворення: нечасто - анемія.

З боку сечовидільної системи: нечасто - інфекція сечових шляхів (включаючи цистит).

Інші. часто - астенічний стан (включаючи стомлюваність, астенія та нездужання), дратівливість; нечасто - набряк (включаючи набряк обличчя).

Протипоказання до застосування

Гострий тромбофлебіт, венозні тромбоемболії в даний час; захворювання серця і артерій, в основі яких лежать атеросклеротичні ураження судин (в т.ч. ІХС, інфаркт міокарда, інсульт і транзиторна ішемічна атака) в даний час або в анамнезі; цукровий діабет з судинними ускладненнями; важкі захворювання печінки в даний час або в анамнезі (при відсутності нормалізації функціональних проб печінки); пухлини печінки (доброякісні та злоякісні) в даний час або в анамнезі; виявлення або підозрювані гормонозалежні злоякісні пухлини, в т.ч. рак молочної залози; кровотечі з піхви неясного генезу; холестатичнажовтуха вагітних в анамнезі; дитячий та підлітковий вік до 18 років; підвищена чутливість до дієногест.

Застосування при вагітності та годуванні груддю

Дані про застосування дієногеста у вагітних жінок обмежені. Дані, отримані в дослідженнях на тварин, і дані про застосування дієногеста у жінок при вагітності не виявили специфічного ризику для вагітності, розвитку плода, пологів і розвитку дитини після народження. Дієногест не слід призначати вагітним жінкам у зв'язку з відсутністю необхідності лікування ендометріозу при вагітності.

Не рекомендується застосовувати диеногест в період грудного вигодовування, тому що дослідження на тваринах вказують на виділення дієногеста з грудним молоком.

особливі вказівки

З обережністю слід застосовувати при депресії в анамнезі, позаматкової вагітності в анамнезі, артеріальній гіпертензії, хронічній серцевій недостатності, при мігрені з аурою, цукровому діабеті без судинних ускладнень, гіперліпідемії, тромбофлебіті глибоких вен в анамнезі, при венозної тромбоемболії в анамнезі.

Перед початком прийому дієногеста необхідно виключити вагітність. Під час прийому дієногеста для лікування ендометріозу при необхідності контрацепції пацієнткам рекомендується застосовувати негормональні контрацептивні методи (наприклад, бар'єрний).

Згідно з наявними даними, фізіологічний менструальний цикл відновлюється в межах 2 місяців після припинення дієногеста для лікування ендометріозу.

Питання про застосування препарату дієногеста у жінок з позаматковою вагітністю в анамнезі або з порушенням функції маткових труб має вирішуватися тільки після ретельної оцінки співвідношення очікуваної користі та можливого ризику.

Слід мати на увазі, що особливі застереження та запобіжні заходи при використанні інших прогестагенів дійсні і щодо дієногеста.

При наявності або посиленні будь-якого з перерахованих нижче станів або факторів ризику, перед початком чи продовженням прийому дієногеста слід провести індивідуальну оцінку співвідношення користі і ризику.

В процесі епідеміологічних досліджень було отримано недостатньо фактів, що підтверджують наявність зв'язку між використанням препаратів тільки з гестагенним компонентом і підвищеним ризиком інфаркту міокарда або тромбоемболії судин головного мозку. Ризик серцево-судинних епізодів і порушень мозкового кровообігу пов'язаний, скоріше, зі збільшенням віку, артеріальною гіпертонією і курінням. Ризик розвитку інсульту у жінок з артеріальною гіпертензією може трохи підвищуватися на тлі прийому препаратів тільки з гестагенним компонентом.

Епідеміологічні дослідження вказують на можливість статистично незначного підвищення ризику венозної тромбоемболії (тромбозу глибоких вен, емболії легеневої артерії) в зв'язку із застосуванням препаратів тільки з гестагенним компонентом. До загальновизнаних факторів ризику розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ) відносяться відповідний сімейний анамнез (ВТЕ у брата, сестри або у одного з батьків у відносно ранньому віці), вік, ожиріння, тривала іммобілізація, обширне хірургічне втручання або масивна травма. У разі тривалої іммобілізації рекомендується припинити прийом дієногеста (при плановій операції, по крайней мере, за 4 тижні до неї) і відновити застосування тільки через два тижні після повного відновлення рухової активності.

Слід враховувати підвищений ризик розвитку тромбоемболії в післяпологовому періоді.

При розвитку або підозрі на розвиток артеріального або венозного тромбозу прийом дієногеста слід негайно припинити.

Ризик виявлення раку молочної залози у жінок, які використовують гормональні контрацептиви тільки з гестагенним компонентом, можливо, схожий за величиною з відповідним ризиком у зв'язку з застосуванням комбінованих пероральних контрацептивів. Однак факти, які стосуються препаратів тільки з гестагенним компонентом, засновані на набагато менших за чисельністю популяціях використовують їх жінок і тому менш переконливі, ніж дані по комбінованим пероральним контрацептивів. Встановити причинно-наслідковий зв'язок на основі цих досліджень не представляється можливим. Виявлена ​​картина зростання ризику може обумовлюватися більш ранньою діагностикою раку молочної залози у жінок, які приймають оральні контрацептиви, біологічною дією пероральних контрацептивів або поєднанням обох факторів. Злоякісні пухлини молочної залози, які діагностуються у жінок, коли-небудь застосовували ПК, як правило, клінічно менш виражені, ніж у жінок, які ніколи не використовували гормональну контрацепцію.

У рідкісних випадках на тлі застосування прогестагенів відзначалися доброякісні, і ще рідше - злоякісні пухлини печінки. В окремих випадках ці пухлини призводили до представляє загрозу для життя внутрішньочеревної кровотечі. Якщо на тлі прийому дієногеста виникають сильні болі у верхній частині живота, збільшена печінка або присутні ознаки внутрішньочеревної кровотечі, то при диференціальної діагностики слід врахувати ймовірність наявності печінкової пухлини.

У більшості жінок диеногест впливає на характер менструальних кровотеч.

На тлі застосування дієногеста можливе посилення маткових кровотеч, наприклад, у жінок з аденоміозом або лейоміомою матки. Рясні і тривалі за часом кровотечі можуть призводити до анемії (в деяких випадках важкої). У таких випадках слід розглянути питання про скасування дієногеста.

Пацієнтки з депресією в анамнезі потребують ретельного нагляду. Якщо депресія рецидивує в серйозній формі, диеногест слід скасувати.

Якщо на тлі прийому дієногеста виникає стійка клінічно значуща артеріальна гіпертензія, рекомендується відмінити диеногест і призначити антигіпертензивний лікування.

При рецидиві холестатичної жовтяниці і / або холестатичного свербежу, вперше виникли на тлі вагітності або попереднього застосування статевих стероїдів, диеногест необхідно скасувати.

Дієногест може надавати незначний вплив на периферичну інсулінорезистентність та толерантність до глюкози. Жінки, які страждають на цукровий діабет, особливо при наявності цукрового діабету вагітних в анамнезі, під час прийому дієногеста потребують ретельного нагляду.

У деяких випадках може мати місце хлоазма, особливо у жінок з хлоазмою вагітних в анамнезі. Жінкам, схильним до розвитку хлоазми, в період прийому дієногеста слід уникати впливу сонця або ультрафіолетового випромінювання.

Під час застосування дієногеста можуть виникати персистирующие фолікули яєчників (часто звані функціональними кістами яєчників). Більшість таких фолікулів носить асимптоматический характер, хоча деякі можуть супроводжуватися болями в області таза.

Прийом гестагенів може впливати на результати деяких лабораторних досліджень, включаючи біохімічні параметри функції печінки, щитоподібної залози, наднирників та нирок, плазмові концентрації білків (-носіїв), наприклад, фракції ліпідів / ліпопротеїнів, параметри вуглеводного обміну і параметри згортання.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами

Як правило, диеногест не впливає на здатність керувати автомобілем та роботу з механізмами, однак пацієнтки, у яких відзначаються порушення концентрації уваги, повинні дотримуватися обережності.

лікарська взаємодія

Гестагени, в т.ч. диеногест, метаболізуються переважно за участю CYP3A4, розташованої як в слизовій кишечника, так і в печінці. Отже, індуктори або інгібітори CYP3A4 можуть впливати на метаболізм гестагенних препаратів.

Підвищений кліренс статевих гормонів, обумовлений індукцією ферментів, може призводити до зниження терапевтичного ефекту дієногеста, а також викликати побічні ефекти, наприклад, зміна характеру маткових кровотеч.

Зниження кліренсу статевих гормонів в зв'язку з пригніченням ферментів може збільшувати експозицію дієногеста і викликати побічні ефекти.

Можлива взаємодія з лікарськими засобами, що індукують мікросомальні ферменти (наприклад, системи Р450), в результаті цього кліренс статевих гормонів може збільшуватися (до таких ліків відносяться фенітоїн, барбітурати, примідон, карбамазепін, рифампіцин і, можливо, також окскарбазепін, топірамат, фелбамат, невірапін, гризеофульвін, а також препарати, що містять звіробій).

Максимальна індукція ферментів, як правило, відзначається не раніше ніж через 2-3 тижні, однак потім може зберігатися протягом не менше 4 тижнів після припинення терапії.

Ефект індуктора CYP3A4 рифампіцину вивчався у здорових жінок в постменопаузі. При одночасному прийомі рифампіцину з таблетками естрадіолу валерату / дієногеста відзначалося істотне зниження рівноважної концентрації та системної експозиції дієногеста. Системна експозиція дієногеста при рівноважної концентрації, що визначається за величиною AUC (0-24 год), була знижена на 83%.

Відомі інгібітори CYP3A4, такі як азольні протигрибкові препарати (наприклад, кетоконазол, ітраконазол, флуконазол), циметидин, верапаміл, макроліди (наприклад, еритроміцин, кларитроміцин і рокситроміцин), дилтіазем, інгібітори протеаз (наприклад, ритонавір, саквінавір, індинавір, нелфінавір), антидепресанти (наприклад, нефазодон, флувоксамін, флуоксетин) і грейпфрутовий сік, можуть підвищувати концентрацію гестагенів в плазмі крові і викликати побічні ефекти.

У дослідженні, в процесі якого вивчався ефект інгібіторів CYP3A4 (кетоконазолу, еритроміцину), концентрації естрадіолу валерату і дієногеста в плазмі крові при рівноважної концентрації були підвищені. У разі одночасного прийому з потужним інгібітором кетоконазолом величина AUC (0-24 год) при рівноважної концентрації у дієногеста зросла на 186%. При одночасному застосуванні з помірним інгібітором CYP3A4 еритроміцином величина AUC (0-24 год) у дієногеста при рівноважної концентрації збільшилася на 62%. Клінічне значення цієї взаємодії не з'ясоване.