Цитокіни в імунології

Імунна система регулюється розчинними медіаторами, які називаються цитокінами. Ці білки низької молекулярної маси продукуються фактично всіма клітинами вродженої і адаптивної імунної систем і особливо CD4 + -Т-клітинами, які регулюють багато ефекторні механізми. Важливим функціональним властивістю цитокінів є регуляція розвитку і поведінки клітин-ефекторів імунної системи.

Деякі цитокіни безпосередньо впливають на синтез і роботу інших цитокінів. Щоб простіше уявити, як працюють цитокіни, порівняємо їх з гормонами - хімічними посередниками ендокринної системи. Цитокіни служать хімічними медіаторами в межах імунної системи. хоча також взаємодіють з певними клітинами інших систем, включаючи нервову. Таким чином, вони беруть участь в підтримці гомеостазу.

При цьому вони відіграють значну роль в управлінні гіперчутливістю і запальною відповіддю і в деяких випадках можуть сприяти розвитку гострого або хронічного пошкодження тканин і органів.

Регульовані певним цитокіном, повинні експресувати рецептор до цього фактору. Позитивна і / або негативна регуляція клітинної активності залежить від кількості і типу цитокінів, до яких чутлива клітина, а також від підвищення або зниження експресії цитокінових рецепторів. У нормі в регуляції вроджених і набутих імунних відповідей задіяний комплекс цих методів.

Історія цитокінів

Незабаром після цього з'ясувалося, що для ізоляції і клональной експансії ліній функціональних Т-клітин може використовуватися фактор, що продукується самими Т-клітинами. Цьому фактору, отриманому з Т-клітин, різні дослідники давали різні назви; найбільш відоме серед них - Т-клітинний фактор росту (TCGF). Цитокіни, які продукують лімфоцитами, назвали лімфокінами, а віднайдені моноцитами і макрофагами - монокіні.

Результати дослідження клітинного джерела лимфокинов і монокинов, в кінцевому рахунку, виявили, що ці фактори не були продуктами виключно лімфоцитів або моноцитів / макрофагів, що ускладнило розуміння питання. Таким чином, як загальна назва цих глікопротеїнових медіаторів був прийнятий термін «цитокин».

У зв'язку з необхідністю вироблення угоди, що регулює визначення факторів, отриманих з макрофагів і Т-клітин, в 1979 році була створена міжнародна робоча група, яка займалася розробкою їх номенклатури. Оскільки цитокіни передавали сигнал від лейкоцита до лейкоцити, був запропонований термін «інтерлейкін» (IL). Макрофагально фактору LAF і Т-клітинному фактору зростання дали назви інтерлейкін-1 (IL-1) і інтерлейкін-2 (IL-2) відповідно. На сьогоднішній день досліджено 29 интерлейкинов, і число їх буде, безсумнівно, зростати, оскільки тривають спроби ідентифікувати нових представників цього сімейства цитокінів.

У міру набуття нових знань про функціональні властивості цитокінів в терміни, спочатку призначені для визначення їх функцій, стали вкладати ширший сенс. Про це свідчить і те, що термінологія, прийнята в 1979 р застаріває. Добре відомо, що багато інтерлейкіни надають важливі біологічні ефекти на клітини, які не належать імунній системі. Наприклад, IL-2 не тільки активує Т-клітинну проліферацію, але і стимулює остеобласти - клітини, що формують кістку.

Трансформуючий фактор росту β (TGFβ) також діє на клітини різних типів, в тому числі фібробласти сполучної тканини, Т- і В-лімфоцити. Таким чином, цитокіни в основному володіють плейотропними властивостями, оскільки вони можуть впливати на активність безлічі різних клітинних типів. Крім того, серед цитокінів виражена надмірність функцій, що доводиться, наприклад, здатність активувати зростання, виживання і диференціювання В-і Т-клітин більш ніж одним цитокіном (наприклад, і IL-2, і IL-4 можуть функціонувати як Т-клітинні фактори зростання). Цей надлишок частково пояснюється використанням загальних сигнальних субодиниць цитокинового рецептора певними групами цитокінів.

В кінцевому рахунку, цитокіни рідко, якщо взагалі коли-небудь, діють в організмі в поодинці. Таким чином, клітини-мішені сприйнятливі до оточення, що містить цитокіни, які часто виявляють адитивні, сінергітіческій або антагоністичні властивості. У разі синергізму спільна дія двох цитокінів викликає більш виражений ефект, ніж сума ефектів окремих цитокінів. І навпаки, коли один цитокін інгібує біологічну активність іншого, говорять про їх антагонізмі.

З 1970 р знання про цитокінів швидко збільшуються завдяки їх ідентифікації, визначення функціональних характеристик і молекулярному клонування. Зручна номенклатура, розроблена раніше на підставі клітинних джерел або функціональної активності певних цитокінів, що не була широко підтримана. Проте час від часу по мірі знаходження загальних функціональних характеристик декількох гликопротеинов вводяться додаткові терміни, що визначають це сімейство цитокінів.

Загальні властивості цитокінів

Загальні функціональні властивості

Цитокіни мають деякими загальними функціональними рисами. Деякі, такі як інтерферон-у (IFNy) і IL-2, синтезуються клітинами і швидко секретируются. Інші, такі як фактор некрозу пухлини a (TNFα) та TNFβ, можуть секретироваться або експресуватися як білки, пов'язані з мембранами. У більшості цитокінів дуже короткий період напіврозпаду; отже, синтез цитокінів і їх функціонування зазвичай відбуваються імпульсивно.

Мал. 11.1. Аутокрінние, паракрінние і ендокринні властивості цитокінів. Наприклад, головний мозок відповідає на вплив цитокінів як на ендокринне вплив

Подібно поліпептидним гормонів цитокіни забезпечують взаємозв'язок між клітинами в дуже низьких концентраціях (зазвичай від 10-10 до 10-15 М). Цитокіни можуть діяти локально і на ту клітку, яка їх секретувати (аутокринно), і на інші близько розташовані клітини (паракринно); більш того, вони можуть діяти системно, як гормони (ендокринно) (рис. 11.1). Так само, як і інші поліпептидні гормони, цитокіни виявляють свої функції, зв'язуючись зі специфічними рецепторами на клітинах-мішенях. При цьому клітини, регульовані певними цитокінами, повинні експресувати рецептор для даного фактора.

Таким чином, активність відповідають клітин може регулюватися кількістю і типом цитокінів, до яких вони чутливі, або підвищенням / зниженням експресії цитокінових рецепторів, які самі можуть регулюватися іншими цитокінами. Хорошим прикладом останнього положення служить здатність IL-1 підвищувати експресію рецепторів для IL-2 на Т-клітинах. Як зазначено раніше, це ілюструє одну спільну рису цитокінів, а саме, їх здатність спільно діяти, створюючи ефект синергізму, що підсилює їх вплив на одиничну клітку.

При цьому деякі цитокіни знаходяться в антагоністичних відносинах з одним або більше цитокіном і таким чином інгібують дію один одного на дану клітку. Наприклад, цитокіни, секретуються Т-хелперами (ТН1) -секретіруют IFNy, який активує макрофаги, пригнічує В-клітини і безпосередньо токсичний для певних клітин. ТН2-клітини секретують IL- 4 і IL-5, які активують В-клітини і IL-10, який в свою чергу пригнічує активацію макрофагів (рис. 11.2).

Мал. 11.2. Цитокіни, які продукують Тн1- іТн2-клітинами

Коли клітини продукують цитокіни або хемокіни у відповідь на різні стимули (тобто інфекційні агенти), ті створюють градієнт концентрації, який дозволяє контролювати або направляти клітинну міграцію, також звану хемотаксисом (рис. 11.3). Клітинна міграція (тобто хемотаксис нейтрофілів) необхідна для розвитку запальних реакцій, що виникають внаслідок локального проникнення мікроорганізмів або іншої травми.

Мал. 11.3. Стадії хемотаксиса нейтрофілів (оборотне зв'язування, подальша активація, адгезія) і трансендотеліальную міграція (просування між ендотеліальними клітинами, що формують стінку кровоносної судини, екстравазація)

Хемокіни грають ключову роль в забезпеченні сигналів, які підвищують експресію адгезійних молекул, експрессіруемих на ендотеліальних клітинах для забезпечення хемотаксиса нейтрофілів і трансендотеліальной міграції.

Загальна системна активність

Цитокіни можуть діяти безпосередньо в місці секреції і віддалено, аж до системних ефектів. Таким чином, вони відіграють вирішальну роль у посиленні імунної відповіді, оскільки вивільнення цитокінів з усього лише декількох клітин, активованих антигеном, призводить до активації безлічі клітин різних типів, які необов'язково є антігенспеціфічнимі або знаходяться безпосередньо в даній області. Особливо яскраво це проявляється в реакціях ГЗТ, при яких активація рідкісних антігенспеціфічних Т-клітин супроводжується вивільненням цитокінів. Як наслідок дії цитокінів в цю зону моноцити залучаються у великій кількості, що значно перевищує спочатку активовану Т-клітинну популяцію.

Також необхідно відзначити, що продукція високих концентрацій цитокінів під впливом потужних стимулів може запускати руйнівні системні ефекти, такі як синдром токсичного шоку, обговорюваний далі в цій главі. Застосування рекомбінантних цитокінів або антагоністів цитокінів, здатних впливати на різні фізіологічні системи, забезпечує можливість терапевтичної корекції імунної системи, заснованої на спектрі біологічної активності, яка пов'язана з даними цитокіном.

Загальні клітинні джерела і каскадність подій

Певна клітина може продукувати безліч різних цитокінів. Більш того, одна клітина може бути мішенню для багатьох цитокінів, кожен з яких зв'язується зі своїми специфічними рецепторами на клітинній поверхні. Отже, один цитокін може впливати на дію іншого, що може привести до аддитивному, синергетичного або антагоністичному дії на клітину-мішень.

Взаємодії безлічі цитокінів, що виділяються при типовому імунній відповіді, зазвичай називають ЦИТОКІНОВИЙ каскадом. В основному саме цей каскад визначає, чи буде відповідь на антиген переважно антитіло-опосередкованим (і якщо так, які класи антитіл будуть синтезуватися) або клеточноопосредованним (і якщо так, то які клітини будуть активуватися - володіють цитотоксичною дією або беруть участь в ГЗТ). Механізми контролю, також опосередковані цитокінами, які допомагають визначити набір цитокінів, що виділяються після активації СD4 + -Т-клітин.

Схоже, що в ініціації цитокінової відповіді цих клітин провідну роль відіграє стимуляція антигеном. Таким чином, в залежності від природи антигенного сигналу і набору цитокінів, пов'язаних з активацією Т-клітини, наївна ефекторна СD4 + -Т-клітина буде купувати певний цитокіновий профіль, який однозначно визначить тип формованого імунної відповіді (опосередкований антитілами або клітинами). Цитокіновий каскад, пов'язаний з типами імунної відповіді, також визначає, які ще системи активуються або пригнічуються, а також вираженість і тривалість імунної відповіді.

Загальні рецепторні молекули

Цитокіни зазвичай мають перекриваються, надлишковими функціями: наприклад, і IL-1, і IL-6 викликають лихоманку і ще кілька загальних біологічних феноменів. Разом з тим ці цитокіни мають і унікальними властивостями. Як буде обговорюватися далі, деякі цитокіни для поширення своєї дії на клітини-мішені використовують рецептори, що складаються з декількох поліпептидних ланцюгів, причому деякі з цих рецепторів володіють щонайменше однією спільною рецепторной молекулою. яку називають загальною у-ланцюгом (рис. 11.4). Загальна у-ланцюг є внутрішньоклітинної сигнальної молекулою. Ці дані допомагають пояснити наявність перекриваються функцій у різних цитокінів.

Мал. 11.4. Структурні характеристики членів сімейства цитокінових рецепторів I класу. Однакова у всіх ү-ланцюг (зелена) передає сигнал всередину клітини

Р.Койко, Д.Саншайн, Е.Бенджаміні