Біосинтез гемоглобіну 1
У ретикулоцитах відбувається координований синтез a і b-пептидних ланцюгів гемоглобіну, а також синтез його простетичної групи, так, що жоден з цих компонентів не утворюється в надмірному або недостатньому кількостях. З огляду на, що білкова частина молекули гемоглобіну (Глобино) синтезується, як і всі інші білки, далі докладно розглянуто біосинтез його простетичної групи, тобто синтез тетрапіррольних з'єднання - гема. Гем, залізовмісні тетрагідропіррольное барвник, є складовою частиною О2-зв'язуючих білків і різних коферментів оксидоредуктаз. Майже на 85% біосинтез гема відбувається в кістковому мозку, і лише невелика частина - в печінці. У синтезі гема беруть участь мітохондрії і цитоплазма.
До теперішнього часу майже повністю з'ясовані основні шляхи утворення порфіринів і протопорфіринів, що є безпосередніми попередниками гема і хлорофілу. Джерелом всіх 4 атомів азоту і 8 атомів вуглецю тетрапіррольних кільця виявився гліцин, а джерелом інших 26 з 34 атомів вуглецю - бурштинова кислота (сукцинат), точніше її похідне сукцинил-КоА. Послідовність хімічних реакцій синтезу тетрапірролов в організмі тварин можна умовно розділити на кілька стадій.
На I стадії, що протікає в 2 етапи в мітохондріях, сукцинил-КоА взаємодіє з гліцином і утворенням δ-аминолевулиновой кислоти (δ -АЛК).
Цю стадію каталізує специфічний пірідоксальфосфатзавісімий фермент δ -амінолевулінатсінтаза - ключовий, аллостерічеський фермент синтезу тетрапірролов.
Вперше ця синтаза була виявлена в ендоплазматичної мережі клітин печінки. Фермент активується стероїдами та іншими факторами і відзначено зниження по типу зворотного зв'язку кінцевим продуктом біосинтезу - гемом.
Після синтезу δ-амінолевулінат переходить з мітохондрій в цитоплазму і на II стадії відбувається конденсація 2 молекул δ-аминолевулиновой кислоти з утворенням першого монопіррольного з'єднання - порфобилиногена (ПБГ).
Фермент, що каталізує цю стадію - порфобіліногенсінтаза також є регуляторним ферментом, піддаючись ингибированию кінцевими продуктами синтезу. Крім того, порфобіліногенсінтаза відзначено зниження іонами свинцю. Тому при гострих отруєннях свинцем в крові і сечі виявляють підвищені концентрації 5-амінолевуліната.
У наступній багатоступінчастої стадії, що каталізує відповідними ферментами, з 4 монопіррольних молекул порфобилиногена синтезується тетра-піррольних комплекс уропорфіріноген. який потім трансформується в протопорфірінIX. є безпосереднім попередником гема. Тетрапіррольних структура уропорфірінoгена III все ще істотно відрізняється від гема. Так, відсутній центральний атом заліза, а кільце містить тільки 8 замість 11 подвійних зв'язків. Крім того, кільця несуть тільки заряджені бічні ланцюга R (4 ацетатних і 4 пропіонатних залишків). Так як групи гема в білках функціонують в неполярному оточенні, необхідно, щоб полярні бічні ланцюга перетворилися в менш полярні. Утворений копропорфіріноген III знову повертається в мітохондрії. Подальші стадії катализируются ферментами, які локалізовані на / або всередині мітохондріальної мембрани. Модифікація бічних ланцюгів закінчується утворенням протопорфіріногена IX. На наступній стадії за рахунок окислення в молекулі створюється сполучена π-електронна система, яка надає гему характерну червоне забарвлення. При цьому витрачається 6 відновлювальних еквівалентів.
У заключній стадії протопорфирин IX приєднує молекулу заліза за участю феррохелатази (гемсінтази), і утворюється гем (або Fe-протопорфирин IX). Останній використовується для біосинтезу всіх гемсодержащих хромопротеїни, наприклад включається, в гемоглобін і міоглобін, де він пов'язаний нековалентно, або в цитохром С, з яким зв'язується ковалентно.
Джерелом заліза для цієї реакції є феритин, який вважається резервним гемопротеинов, відкладається в клітинах кісткового мозку, печінки і селезінки.
Є вказівки, що, крім заліза, в синтезі гема беруть участь деякі кофактор, зокрема вітамін В12, іони міді, хоча конкретна їх роль не розкрита.
Таким чином, весь шлях синтезу гема може бути представлений у вигляді схеми, в якій дано повні і скорочені позначення проміжних метаболітів і ферментів.
Обидва ферменти, що беруть участь в синтезі порфобилиногена з гліцину і сукцинил-КоА, є регульованими ферментами; вони ингибируются гемом і гемоглобіном. З іншого боку, синтез пептидних ланцюгів гемоглобіну відбувається тільки в присутності гема, і утворюються пептидні ланцюга тут же з'єднуються з гемом. При низькій концентрації гема активується інгібітор ініціації білкового синтезу в ретикулоцитах і синтез глобина сповільнюється. Відомі спадкові анемії, пов'язані з дефектами ферментів, які беруть участь в синтезі гема. При цьому в організмі нерідко утворюються надлишкові кількості забарвлених порфиринов - попередників гема. Такі форми порушення обміну гема називають Порфирій; деякі з них протікають дуже важко. Багато з цих захворювань призводять до виділення попередників гема з калом або сечею, яка внаслідок цього може бути забарвлена в темно-червоний колір. Також спостерігається відкладення порфіринів, що володіють фотосенсибілізацією в шкірі. При впливі світла це призводить до утворення важко виліковних пухирів. При порфіріях часті також неврологічні порушення. Можливо, що в основі середньовічних легенд про людей-вампірів (Дракули) лежить дивну поведінку хворих Порфирій (світлобоязнь, незвичайні зовнішність і поведінку, вживання крові в їжу, яке компенсує дефіцит гема і часто поліпшує стан при деяких формах Порфирій).