Білки теплового шоку
Відповідь на тепловий шок. білки стресу
Білки теплового шоку як молекулярні шаперони
Подальше вивчення класу HSP показало, що ці білки не тільки індукуються при стресі, але багато хто з них функціонують конститутивно какмолекулярние шаперони, беручи участь в стабілізації і переміщенні незрілих пептидів при нормальному зростанні. Наприклад, білки Hsp70, Hsp90 присутні у високих концентраціях в не-стресових клітинах, складаючи 1-1,5% загального клітинного білка, що вказує на постійну потребу клітини в підтримці конформационного гомеостазу її білків. Ці білки знаходяться в цитоплазмі, мітохондріях, ЕПР і ядрі. Молекулярні маси HSP лежать в межах 15-110 кДа. Найбільш вивченими у ссавців є білки HSP 60, 70, 90 і 110 кДа, які відіграють важливу роль у фундаментальних внутрішньоклітинних процесах - від антиапоптозних дії до розгортання і внутрішньоклітинного переміщення білків.
Функції БТШ як шаперонов можна звести до наступних:
1. Згортання незрілих поліпептидних ланцюгів;
2. Полегшення переміщення білків через різні клітинні компартменти;
3. Модуляція білкової активності за рахунок стабілізації і / або дозрівання до функціонально компетентної конформації;
4. Підтримка освіти / розщеплення мультібелкових комплексів;
5. Виправлення неправильно згорнутих білків;
6. Захист білків від агрегації;
7. Напрямок повністю пошкоджених білків до розщеплення;
8. Організація агрегатів із зруйнованих білків;
9. Солюбілізація білкових агрегатів для подальшої деградації.
Функції деяких ко-шаперонов
Білки HSP70 разом з ко-шарепонамі здійснюють, щонайменше, 2 альтернативних виду активності. запобігають агрегації НЕ-нативних білків при зв'язуванні з гідрофобними ділянками молекул субстратів, захищаючи їх від міжмолекулярних взаємодій ( "охоронна", "holder" активність), а також сприяють згортанню НЕ-нативних интермедиатов до нативного стану ( "згортає", "folder" активність ).
HSP і АТФ-азний цикл
Білки теплового шоку при ішемії
Протизапальний ефект білків теплового шоку
Позаклітинне дію білків теплового шоку
Роль білків теплового шоку в імунних реакціях
HSP і протираковий терапія
Білки теплового шоку високо експресуються при багатьох видах раку у людини і беруть участь в проліферації, диференціації, метастазировании і впізнавання пухлинних клітин імунною системою. Вони є корисними біомаркерами канцерогенезу в деяких тканинах і сигналізують про ступінь диференціації та агресивності деяких видів раку. Крім того, рівень циркулюючих HSP і анти-HSP антитіл може бути корисним для діагностики раку. Підвищена експресія HSP може також іноді передбачати відповідь на протиракову лікування. Наприклад, HSP27 і HSP70 причетні до опору хіміотерапії при раку грудей, підвищення рівня HSP27 пророкує погану реакцію на хіміотерапію при лейкемії. У той же час експресія HSP70 передбачає хороші хіміотерапевтичні ефекти при остеосаркомі (див. Огляд).
У розвитку протиракової терапії за участю HSP зіграла роль їх подвійна функція в організмі. з одного боку - внутріклеточнаяцітозащітная / анти-апоптозние. а з іншого - позаклітинна / імуногенна.
Це дозволило розробити 2 основні стратегії в протиракової терапії.
1) Фармакологічна модифікація експресії HSP і їх активності в якості молекулярних шаперонов;
2) Застосування HSP в протиракових вакцин на підставі їх здатності діяти в якості імунологічних ад'ювантов.
Здатність білків теплового шоку пов'язувати пептиди-антигени лягла в основу иммунотерапевтических підходу до лікування онкозахворювань. Виділені з пухлин онкологічних хворих пептидні комплекси Hsp70 і Grp96 використовуються в якості антиракових вакцин для лікування та попередження раку. Білки теплового шоку, крім прояви шапероновой активності до пухлинних пептидним антигенів, полегшують входження в клітини HSP-пептидних комплексів за рахунок рецепторного ендоцитозу. Це дозволило досить швидко перенести засновані на HSP вакцини від вивчення на моделях тварин до лікування ракових захворювань в клініці. Покращені форми HSP-вакцин виходять при виділенні HSP70-пептидних комплексів з дендритних клітин, що злилися з пухлинними.
Ці препарати, засновані на різних білках теплового шоку, в даний час проходять клінічні випробування.
Білки теплового шоку при старінні
У міру старіння організми втрачають здатність адекватно реагувати на зовнішні стреси і підтримувати гомеостаз. Старі клітини більш схильні до порушень і хвороб, тому з віком зростає сприйнятливість до цих чинників.
Протягом життя стабільного білка в ньому виникають різні Посттрансляційні зміни. Стабільність білків порушується за рахунок численних шкідливих впливів - окислювання бічних ланцюгів, гликации, дезаминирования аспарагінілових і глутамінілових залишків, що призводить до утворення ізопептідних зв'язків. Чутливість до протеотоксічним пошкоджень зростає через помилки в транскрипції і трансляції та проявляється дефектами згортання білків. Для старіння притаманний приріст модифікацій білка, пов'язаних з гомеостазом згортання (див.). Функції шаперонов порушуються, збільшується потреба в деградації білків, але активність головного протеолітичного апарату, протеасоми, також знижується з віком. приводячи до небезпеки гликации. Агрегація також супроводжується пригніченням протеасом і зупинкою клітинного циклу. З віком порушується і лізосомальних деградація білків (можливо, за рахунок придушення липофусцином). Накопичення неправильно згорнутих білків і ослаблення захисних механізмів призводить до утворення білкових агрегатів, які порушують клітинні функції і є причиною вікових хвороб.
Для всіх вивчених видів організмів характерна наявність денатурованих і агрегованих білків в клітинах, які старішають. У людини багато вік-залежні захворювання (хвороби Альцгеймера, Паркінсона, пріонні хвороби та ін.) Супроводжуються накопиченням неправильно розщеплених і / або згорнутих білків, що пов'язано з порушенням функцій HSP.
