4 Глава
НОРМАТИВНО-ПРАВОВЕ РЕГУЛЮВАННЯ ТА ЕТИЧНІ
ПРОБЛЕМИ В СИСТЕМІ ДОКЛІНІЧНІ І КЛІНІЧНИХ
4.1. Доклінічні дослідження лікарських засобів
Метою доклінічних досліджень лікарських засобів є-ється отримання науковими методами оцінок і доказів їх ефективності та безпеки.
Доклінічні дослідження лікарських засобів включають в себе хімічні, фізичні, біологічні, мікробіологічні-кі, фармакологічні, токсикологічні та інші експеримен-тальний дослідження. Всі вони взаємозалежні. Так, в результаті вивчення гострої токсичності потенційних лікарських со-єднань отримують дані для подальших фармакологічних досліджень, які, в свою чергу, визначають ступінь і тривалість вивчення хронічної токсичності речовини.
При фармакологічних дослідженнях визначають терапевтічес-кую ефективність препарату, а також його вплив на основні ана-томіческого і фізіологічні системи організму. В процесі изу-чення фармакодинамики речовини встановлюють не тільки його спе-цифические активність, але і можливі побічні реакції, пов'язані з фармакологічною активністю. Дія досліджуючи-мого препарату на здоровий і хворий організм може відрізнятися, тому фармакологічні випробування повинні проводитися на мо-делях відповідних захворювань або патологічних станів.
При токсикологічних дослідженнях встановлюють харак-тер і вираженість можливого шкідливого впливу пре-Параті на експериментальних тварин. У токсикологічних дослідженнях виділяють три етапи:
1) вивчення гострої токсичності речовини при одноразовому введенні;
2) визначення хронічної токсичності сполуки, яке включає в себе повторні введення препарату протягом одного року, а іноді і більше;
3) встановлення специфічної токсичності препарату - онкогенности, мутагенності, ембріотоксичності, включаючи тератогенное
дію, аллергизирующим властивості, а також здатності викли-вать лікарську залежність.
Доклінічні дослідження лікарських засобів вУкаіни про-водяться відповідно до Федерального закону «Про лікарські засоби». Згідно зі статтею 36 закону «Доклінічні дослідження лікарських засобів» доклінічні дослідження прово-дяться організаціями-розробниками лікарських засобів за правилами лабораторної практики, затвердженим центральним органом контролю якості лікарських засобів. Доклінічні дослідження на тваринах проводяться відповідно до міжна-рідними правилами. Контроль за дотриманням правових і ці-чеських норм використання тварин при проведенні докліні-чеських досліджень лікарських засобів здійснюється відпо-відно федеральним органом контролю якості лікарських засобів та територіальними органами.
У документі зазначено, що доклінічні дослідження лікарські-дарських засобів на тварин проводяться відповідно до між-народними правилами, з максимальною гуманністю умертвіння тварин і проведення самих експериментів. Споживання жи-Вотня їжі і води відбувається відповідно до протоколу досліджень і принципом відсутності в них патогенних мікроор-ганизмов і шкідливих домішок. Має досягатися максимальне документування всіх дій по прийому, обслуговування та екс-періментірованію з тваринами. Велика увага приділяється стан-стандартизації тест-систем, тобто використання для експериментів бар'єрних тварин, що живуть в стерильних умовах, позбавлених
патогенної мікрофлори, з певним генетичним статусом. Це дає можливість скоротити розкид результатів, сама кількість експериментів і, відповідно, кількість учасників в них тварин. Так, якщо необхідно отримати високостандарт Цінні та відтворювані результати, в дослідах застосовують линів-них (гомозиготних) тварин, яких отримують шляхом багато-кратного близькоспорідненого схрещування. Такі тварини ха-рактерізует певними біологічними властивостями, наприклад, сприйнятливістю до інфекційних агентів, спосіб-ністю до імунної відповіді.
Необхідність проведення доклінічних досліджень лікарських-них коштів обумовлена наступним:
• проведені дослідження фармакологічних засобів на жи-Вотня відповідно до сучасних вимог є-ються основою для оцінки їх безпечного використання в ме-дицинская практиці;
• експерименти на тваринах необхідні для розвитку міді-ко-біологічних наук, оскільки дозволяють краще розуміти закони і механізми життєвих процесів;
• вивчення шкідливої дії досліджуваного препарату на організм експериментальних тварин дозволяє визначити, які органи і тканини найбільш чутливі до даного ве-ществу і на що слід звернути особливу увагу при клини-чеських випробуваннях. Тільки в дослідах на тваринах можна вия-вити вплив досліджуваного речовини на органи з використан-ням гістологічних методів оцінки їх структури, вплив препаратів на внутрішньоутробний розвиток плода, можливе му-тагенное або канцерогенну дію і ряд інших впливів;
• «Чим повніше буде виконаний досвід на тварин, тим менше часто хворим доведеться бути в положенні досвідченого об'єкта з усіма сумними наслідками» (І.П. Павлов).
Обгрунтування необхідності попереднього проведення опи-тов на тварин перед першим випробуванням нових ліків на людях міститься в Гельсінкської декларації, де стверджується, що біомедичні дослідження на людях повинні відповідати об-загальноприйнятою науковим принципам і грунтуватися на адекватно виконаних лабораторних дослідах і експериментах на тваринах, а також вичерпному знанні наукової літератури. Крім того, цей кодекс етичних принципів закликає до бережного ставлення до тварин, яких використовують для досліджень.
• в принципі використання тварин для наукових цілей не-бажано;
• по можливості слід застосовувати методи, які не потребують використання тварин;
• при існуючому рівні знань використання тварин є неминучим;
• моральний обов'язок вчених - гуманно ставитися до піддослідним тваринам, по можливості не завдавати їм болю і незручностей і постійно прагнути знаходити способи отримання того ж результату без залучення живих тварин;
• тваринам, призначеним для медико-біологічних ис-ліджень, слід забезпечувати найкращі з можливих умови їх утримання.
В останні десятиліття для вирішення етичних проблем при використанні тварин в експериментальної біології і міді-цине керуються концепцією «трьох R» Рассела і Берча: за-мена (replacement), зменшення (reduction), підвищення якості
(Refinement). Такий підхід до експериментування має на меті застосування кращих наукових методів при одночасному скороченні кількості тварин, що використовуються в експериментальних-тах, а також при удосконаленні експериментальної техніки з метою мінімізації страждань, які долають піддослідними.
У багатьох країнах, у тому числі в країнах-учасницях Европей-ського Союзу, закон зобов'язує дослідників, які представляють заявлено-ня про ліцензії на проект, оголосити, що вони повністю врахували можливість застосування альтернативних методів експерименту-вання. Це підтримується Директивою ЄС 86/609 / ЕЕС, а злагоди-шення ЄС щодо захисту хребетних тварин (1986) постановляє: проведення експерименту забороняється, якщо є інший науч-но прийнятний метод отримання бажаного результату - без ис-користування тварин.
До альтернативних методів належать такі:
• поліпшена система зберігання і використання інформації, а також обмін інформацією про експерименти, вже проведених над тваринами, щоб уникнути повторення таких процедур;
• використання фізичних і хімічних прийомів і прогнозів, заснованих на фізичних і хімічних властивостях молекул;
• використання математичних і комп'ютерних моделей, в тому числі моделювання кількісних відносин типу «структура-діяльність»; молекулярне моделювання і ис-користування комп'ютерних графічних засобів; моделює-вання біохімічних, фізіологічних, фармакологічних, токсикологічних та поведінкових систем і процесів;
• використання in vitro-методів, в тому числі подклеточние фракцій, короткочасного зберігання шарів тканини, сусп-зії клітин і кроплення органів, а також вирощування тканин (клітинне і органотіпічное), в тому числі вирощування людських тканин;
• використання нижчих організмів з обмеженою чутливих-ності і / або не захищених законодавством, регу-лірующім експерименти над тваринами;
• використання хребетних тварин на ранніх етапах їх раз-витку, що передують тій стадії, на якій регулюється їх використання в експериментах та інших наукових процедурах;
• експерименти за участю людей, включаючи учасників-добро-Вольц, після маркетингових епідеміологічних наблю-дений.
Впровадження альтернативних методів дозволить скоротити число тварин, що застосовуються для отримання інформації; зменшити частоту або інтенсивність негуманних процедур; замінити жи-Вотня на альтернативні біологічні моделі (АБМ). Унікальних-ними альтернативними біологічними моделями визнані культуральні - органи, тканини, клітини поза організмом, «in vitro». Ними можуть бути бактерії, запліднені курячі яйцеклітини, ЕМБ-Ріоні жаб, інфузорії та ін. АБМ забезпечують високу сте-пень відтворюваності, отже, і статистичну досто-вірність отриманих результатів.
Відповідно до сучасних уявлень, все ширше розповсюдження-вується думку про труднощі визначення безпеки (або небез-ності) для людини лікувального або профілактичного засобу на підставі доклінічних випробувань, проведених тільки на тварин.
Наскільки низька ефективність використання тварин в тестуванні лікарських препаратів, показує той факт, що приблизно 90% нових лікарських засобів забраковивается на ранніх стадіях клінічних випробувань, хоча вони пройшли багато-річні випробування на тваринах за спеціальною схемою, включаю-щей тести на гостру і хронічну токсичність , канцерогенність, мутагенність і тератогенність.
Відомо багато випадків, коли досліди на тваринах привели до неправильних висновків про безпеку препарату. Великий Резо-Нансі в світі отримало так зване «справа про талідомід», УЗПО-каівающем засобі, яке пройшло випробування на тваринах і було рекомендовано для прийому вагітним жінкам.
Причини низької ефективності експериментів на тварин визначаються біологічними відмінностями між людиною і екс-періментальнимі тваринами. Тварини можуть по-різному реаг-ровать на один і той же лікарський препарат, це обумовлено наслідком відмінностей в абсорбції, в кишкової флори, в Розподіливши-ванні в тканинах, в метаболізмі, включаючи біоінтоксікацію і детоксикацію, в механізмах і швидкості всмоктування, розподілу мета -болізма лікарських речовин. Все це робить проблематичною екс-траполяцію результатів, отриманих на тварин, на людину.
Більшість хвороб людини виникає і протікає вдосконалення-шенно відмінно від хвороб тварин, навіть якщо вони мають один і той же назву. Виникнення травм, вплив патогенних і токсичних ушкоджень на людину істотно відрізняється від
таких у тварин. Організм людини складніше організму лю-бого тваринного, його зв'язку з навколишнім середовищем відрізняються від всіх форм зв'язків у тварин.
З огляду на дані факти, не потрібно забувати і про позитивними-них результатах, які дають експерименти на тваринах для розвитку медицини і фармації і для всього людства. Поет-му на дослідників лягає великий вантаж відповідальності при обґрунтуванні необхідності проведення доклінічних дослід-ваний, дотримання законодавчих і етичних норм при прове-ження експериментів на тваринах, при інтерпретації підсумків ис-проходження. Таким чином, від високого морального рівня дослідника буде залежати гарантія надійності результатів, до-показувала доцільність, осмисленість участі тварин в експерименті.