Варениклін - препарат нового покоління для лікування тютюнової залежності

В.Г.Кукес, В.Ф.Марінін, Е.В.Гаврісюк

ММА ім. И.М.Сеченова

БОРОТЬБА З ТЮТЮНОВОЇ залежністю привертає на свій бік все нових і нових союзників. В даний час доступний широкий спектр методів лікування, починаючи від гіпнозу та інших психологічних впливів і закінчуючи новітніми лікарськими засобами [1,2,9,15,17,20,27]. Сучасний курець має великим арсеналом засобів, які можуть йому допомогти в боротьбі з цією згубною звичкою. Однак, лише невеликий відсоток спроб відмови від куріння закінчується успішно [15,43]. Це змушує вчених усього світу шукати нові методи впливу на людей, залежних від тютюну, і розробляти нові концепції ведення пацієнтів з тютюновою залежністю [12,13].

Препарат був розроблений групою вчених під керівництвом Jotham W. Coe шляхом модифікування молекули цитизину [8,14,34,45]. Цитизин - рослинний алкалоїд, що володіє нікотиноподібні дією. Він конкурентно зв'язується з тими ж рецепторами, що і нікотин. В даний час цітізін випускається болгарськими фармацевтичними компаніями як засіб для лікування тютюнової залежності під торговою назвою Табекс, Ціперкутен, Цититон [1].

Вчені компанії "Pfizer" виявили, що структура цитизину дуже схожа на структуру алкалоїду морфіну [8,14,34]. Скелети обох молекул, що містять [3,3,1] -біцікли, розрізняються лише положенням одного атома азоту (рис. 1). Шляхом складних хімічних перетворень була отримана молекула варенікліна. Вона виявилася здатною не тільки частково активувати переважно a4b2 н-АГР, а й блокувати доступ нікотину до н-АГР [5,8,14,31,34].

Риc. 1. Схема синтезу варенікліна

Роль α4β2 н-АГР у формуванні нікотинової залежності і розвитку абстинентного синдрому

Чому ж так важливо вплив саме на а4b2 підтип н-АГР? Механізм формування нікотинової залежності і навіть сам процес впливу нікотину на організм дуже складний і досі вивчений не повністю. Відповідно до сучасної концепції, нікотин, взаємодіючи з нейрональними н-АГР, викликає ряд змін у функціонуванні ацетилхолінового системи, що грає важливу роль в забезпеченні когнітивних процесів в головному мозку [4,7,10]. Викликаючи активацію і десенситизацию н-АГР, нікотин сприяє зменшенню чутливості рецепторів до їх природному активатора ацетилхоліну, а також викликає збільшення числа функціонуючих рецепторів в ЦНС шляхом посилення їх синтезу [7,10]. Крім цього, неоднорідність самої ацетилхолінового системи мозку, заснованої на різноманітності підтипів н-АГР і їх локалізації, визначає численні ефекти нікотину і забезпечує взаємозв'язок з різними нейромедіаторної системами ЦНС - дофаминергической, глутаматергіческой, серотонинергической і ін. [4]. Іншими словами, стимуляція або десенситизация н-АГР регулює не тільки число і ступінь активності самих рецепторів, а й вивільнення найважливіших нейромедіаторів головного мозку - дофаміну, норадреналіну, серотоніну, ГАМІР К. b-ендорфіну і ін. [4,7,10,16 ]. Все це веде до того, що для нормальної роботи нервової системи організму необхідний нікотин, так як ендогенні стимулятори вже не справляються зі своєю роботою, а без нікотину з'являються симптоми абстиненції - млявість, дратівливість, труднощі концентрації, поганий настрій, поганий сон і ін. [4 , 6,7, 10,16,21,22]. Ці симптоми змушують курця знову і знову брати в руки сигарету.

Провідну роль в закріпленні самої звички тютюнопаління в асоціативної пам'яті людини відіграє мезокортіколімбіческая дофаминовая система мозку (рис. 2), що включає в себе вентральную покришечно область (VТА), префронтальну кору, мигдалеподібне тіло і хвостате ядро ​​(nucleus accumbens) [4,14, 16 , 34]. Вивільнення дофаміну у відповідь на надходження нікотину в мозок грає роль підкріплює стимулу. Як відомо, дофамін - це "нейромедіатор задоволення", а його виділення в процесі тютюнопаління визначає почуття задоволення від куріння [4,16,34]. Основну роль в регуляції вивільнення дофаміну грають саме а4b2 н-АГР, які локалізуються переважно в вентральній покришечно області (рис. 2) [4,14,34,37]. За деякими даними, ал субодиниці визначають високу спорідненість рецепторів до нікотину [4,10,37], а4b2 субодиниці - взаємодія з дофаминовой системою [10]. Значення a4b2 рецепторів в закріпленні звички куріння підтверджують і досліди, проведені на лабораторних мишах [34,37].

Мал. 2. Вплив стимуляції α4β2 н-АГР на мезокортіколімбіческую дофаминовую систему

Механізм дії варенікліна

Отже, варениклин є частковим агоністом н-АГР, який має високу афінності і селективність відносно а4b2 підтипів н-АГР центральної нервової системи (Ki = 0,15 нМ) в порівнянні з іншими підтипами н-АГР (а3b4 - Ki = 84 нМ, А7 - Ki-620 нМ, аiру8 - Ki-3400 нМ) або з ненікотіновимі рецепторами і транспортувальниками (Ki> 1 нМ) [28]. Варениклін дає подвійний ефект. Він проявляє агонізм щодо н-АГР, активуючи їх з більш низькою внутрішньою силою, ніж нікотин. При стимуляції рецепторів варенікліна вивільняється на 40-60% менше дофаміну, ніж при стимуляції нікотином. Ця концентрація забезпечує почуття комфорту, пригнічуючи симптоми абстиненції, з одного боку, і не призводить до розвитку залежності від препарату, з іншого. У присутності ж нікотину варениклин проявляє антагонізм, так як має більшу спорідненість до рецепторів, ніж нікотин [8,9,13,14,16,20,24,28,31, 34.35]. При прийомі варенікліна куріння вже не призводить до звичного підвищення рівня дофаміну, тобто людина не отримує задоволення від куріння. Таким чином, тяга до сигарет знижується (рис. 3).

Малюнок 3. Варениклін (Чампікс) - частковий агоніст рецепторів [8].
Вгорі: вплив нікотину на рецептори і викид дофаміну, що викликає задоволення від куріння. В середині: варениклин - неповний агонист рецепторів, що викликає менше виділення дофаміну (40- 60% від такого при впливі нікотину); в результаті зменшуються тяга до куріння і синдром відміни. Внизу: варениклин перешкоджає взаємодії нікотину з рецепторами і викликає зменшення потреби в курінні і задоволення від куріння.

Результати клінічних досліджень

Ефективність препарату в лікуванні нікотинової залежності була підтверджена численними дослідженнями [3,5,6,11,18,19,23,24,29,30,33,38,40]. У цих дослідженнях вивчалися короткострокові результати - частка пацієнтів, які відмовилися від куріння протягом останніх 4 тижнів (9-12 тижнів), середньострокові результати - збереження утримання через 24 тижні від початку лікування та довгострокові результати - через 40 тижнів після припинення прийому препарату (через 52 тижні від початку лікування). Частку пацієнтів, які відмовилися від куріння, оцінювали як частку пролікованих осіб, які не курили (навіть однієї затяжки сигарети) з 9-го тижня по 52-й тиждень, у яких концентрація СО у видихуваному повітрі не перевищувала 10 г / л [5,11, 12,18,23, 29,30,38,40,42].

Ефективність та безпечність варенікліна в лікуванні нікотинової залежності були підтверджені в клінічних дослідженнях 2 і 3 фази. У дослідженнях 2 фази були встановлені оптимальна доза препарату, режим прийому і тривалість курсу лікування, що дозволяють отримати оптимальний результати і звести до мінімуму небажані реакції [30-33].

У клінічних дослідженнях 3 фази ефективність варенікліна порівнювали з плацебо і бупропіоном [18,19]. Бупропнон SR до появи варенікліна вважали найефективнішим препаратом у лікуванні нікотинової залежності. У дослідженнях D.Gonzales і співавт. | 18 | і D.Jorenby і співавт. [23] пацієнтів ранломізіровалі на три групи (1: 1: 1) і призначали варениклин в дозі 1 мг два рази на добу, бупропіон в дозі 150 мг два рази на добу або плацебо. На всіх етапах лікування (9-12 тижнів, 9-24 тижні, 9-52 тижні) варениклин по ефективності достовірно перевершував плацебо і бупропіон (рис. 4)

Мал. 4. Порівняльна ефективність варенікліна, бупропиона і плацебо [18,23]

Ефективність варенікліна порівнювали також з такою нікотінзаместітельной терапії (НЗТ) [3,11, 36]. У 6-тижневому дослідженні ефективність НЗТ склала всього 16,1% (рис. 5) [36], в той час як в двох 12-тижневих дослідженнях ефективність варенікліна досягла 44,0 і 64,1% [18,39]. У прямому порівняльному 52-тижневому дослідженні варениклин також перевершував НЗТ по ефективності, в тому числі у віддалені терміни спостереження [3].

Мал. 5. Ефективність (%) НЗТ і варенікліна в 3 клінічних дослідженнях [18,36,39]

В період активного лікування симптоми тяги і скасування у пацієнтів, які отримували варениклин, були менш виражені, ніж у пацієнтів групи плацебо. У порівнянні з плацебо варениклин значно зменшував стимулюючі ефекти куріння. Вплив варенікліна на симптоми тяги, скасування і стимулюючі ефекти паління не вивчалися в період тривалого спостереження без лікування [3,6,18,19,23,42].

S.Tonstand і співавт. вивчали користь додаткового 12-тижневого лікування препаратом для збереження утримання від куріння. У цьому дослідженні всі пацієнти брали варениклин по 1 мг два рази на день протягом 12 тижнів. Пацієнтів, які припинили куріння до кінця цього терміну, рандомізовані і продовжували лікування варенікліна (1 мг двічі на день) або плацебо протягом ще 12 тижнів. Загальна тривалість дослідження становила 52 тижні [39,40].

Спосіб застосування та дози

Варениклін призначений для перорального застосування. Прийом препарату починають за тиждень до передбачуваної дати відмови від куріння. Протягом перших 3 днів доза препарату становить 0,5 мг один раз на день, протягом наступних 4 днів - 0,5 мг два рази на день. На 8-й день дозу збільшують до 1 мг двічі на день.

Лікування продовжують протягом 12 тижнів [30,31,33, 38,46]. Вважається, що саме в перші 10-12 тижнів після відмови від куріння симптоми абстиненції найбільш виражені [2,21,22]. Препарат можна приймати незалежно від прийому пиши [32,46]. Для зручності пацієнтів він випускається в дозі 0,5 мг і 1 мг в "стартовою" упаковці, розрахованій на перші 2 тижні [46]. При поганій переносимості можливий прийом зменшеною дози протягом усього часу лікування [30,32,46].

У пацієнтів, які припинили куріння протягом 12 тижнів, може бути проведений додатковий 12-тижневий курс лікування в дозі 1 мг два рази на день для "закріплення" ефекту [40,46]. Якщо пацієнту не вдалося кинути палити протягом 12 тижнів, або він відновив куріння після лікування, необхідно спробувати провести повторний курс після усунення чинників, які могли бути причиною невдалого лікування [2].

Фармакокінетика і фармакодинаміка варенікліна

Максимальна концентрація препарату в плазмі крові досягається протягом 3-4 годин після прийому всередину. Стабільна концентрація встановлюється протягом 4 днів постійного прийому. Абсорбція практично повна, системна біодоступність висока і не залежить від прийому їжі і часу прийому препарату. Варениклін характеризується лінійними параметрами кінетики при одноразовому (в дозі від 0,1 до 3 мг / добу) або повторному застосуванні (в дозах від 1 до 3 мг / добу) [14,24,32,34,46].

Варениклін проникає в тканини, включаючи головний мозок [32]. Відомий обсяг розподілу становить в середньому 415 л в рівноважному стані [14,32,34,46]. Зв'язування варенікліна з білками плазми низьке (Варениклін піддається мінімальному метаболізму і виводиться на 92% в незміненому вигляді з сечею і менш ніж на 10% у вигляді метаболітів. Період напіввиведення варенікліна становить приблизно 24 год. Нирками варениклин виводиться головним чином шляхом клубочкової фільтрації в поєднанні з активної канальцевої секрецією за допомогою органічного транспортувальника катіонів (ОСТ2) [14,32,34].

При вираженому зниженні функції нирок рекомендується одноразовий прийом препарату в дозі 0,5 або 1 мг. Препарат виводиться при гемодіалізі. Захворювання печінки не впливають на метаболізм препарату і не потребують корекції дози [32,46]. Варениклін протипоказаний при індивідуальній непереносимості. Його не рекомендується призначати при вагітності і в період грудного вигодовування [19,32,46].

Варениклін (1 мг двічі на день) не змінює фармакокінетику бупропиона (150 мг два рази на день) в стаціонарному стані. Однак варениклин не слід призначати в поєднанні з НЗТ, враховуючи підвищення частоти небажаних явищ, таких як нудота, головний біль, диспепсія, запаморочення, втома і ін. Безпека і ефективність варенікліна в поєднанні з іншими видами лікування тютюнозалежності не вивчались [32,46]. Клінічно виявлених взаємодій з іншими лікарськими засобами немає [32].

У пацієнтів, які отримували варениклин, найчастішим небажаним явищем була нудота (табл. 1) У більшості випадків вона розвивалася на початку лікування, була легкою або помірною і рідко приводила до скасування препарату [14,18,19,22,29,30, 34,38,42]. Частота припинення лікування через небажаних реакцій склала 11,4% в групі варенікліна і 9,7% в групі плацебо [18,19,22]. Причинами припинення лікування були нудота (2,7% і 0,6% в групах варенікліна і плацебо), головний біль (0,6% і 1,0%), безсоння (1,3% і 1,2%) і незвичайні сновидіння (0,2% і 0,2%) [11,19].

ТАБЛИЦЯ 1. Частота основних небажаних явищ при лікуванні варенікліна, бупропіоном і плацебо [19]