Типи мутацій та їх характеристика
Типи мутацій та їх характеристика
Термін «мутація» означає стійкі зміни в ДНК. Ті мутації, які відбуваються в зародкових клітинах, передаються потомству і можуть стати причиною виникнення спадкових захворювань. Мутації в соматичних клітинах не передаються потомству, але відіграють важливу роль у розвитку онкологічних захворювань і деяких вроджених вад.
Мутації можуть призводити до часткової або повної делеції гена або, частіше, вражати окреме нуклеотидну основу. Наприклад, одна підстава може замінюватися іншим, що призводить до точкової мутації. Рідше зустрічаються вставки і делеції однієї або двох нуклеотидних пар з ДНК, що призводить до зсуву рамки зчитування нуклеотидной ланцюга. Ці зміни називають мутаціями із зсувом рамки зчитування.
Деякі основні принципи, пов'язані з ефектами генних мутацій.
- точкові мутації в кодують послідовностях. Така точкова мутація може змінити код в триплеті підстав і привести до заміни однієї амінокислоти на іншу в білковому продукті гена. У зв'язку з тим що ці мутації змінюють значення кодує білок послідовності, їх часто називають міссенс-мутаціями. Якщо заміщена амінокислота не приводить до значних порушень функції білка, таку мутацію називають консервативної міссенс-мутацією.
При неконсервативної міссенс-мутації, навпаки, відбувається заміщення нормальної амінокислоти принципово інший. Ідеальним прикладом цього типу мутацій є мутація при серповидноклеточной анемії, яка веде до зміни b-глобіновой ланцюга гемоглобіну. В цьому випадку нуклеотідний триплет СТС (або GAG на мРНК), кодує глутамінової кислоти, замінюється на САС (або GUG на мРНК), який кодує валін.
Така заміна однієї амінокислоти змінює фізико-хімічні властивості гемоглобіну, приводячи до розвитку серповидно-клітинної анемії. Крім заміщення однієї амінокислоти на іншу точкові мутації можуть перетворити кодує амінокислоту кодон в термінальний, або стоп-кодон (нонсенс-мутації). У прикладі з b-глобіном точкова мутація кодону глутаміну (CAG), при якій відбувається заміна С на U, призводить до формування стоп-кодону (UAG). Така зміна тягне за собою передчасну зупинку трансляції гена b-глобіну і швидке руйнування утворилася короткою пептидного ланцюга.
Формується в результаті цього дефіцит ланцюгів b-глобіну може привести до розвитку важкої форми анемії - b-таласемії;
яка веде до зсуву рамки зчитування локусу, відповідального за 0 аллель
- мутації в некодуючих послідовності. Мутації, що не торкаються Екзони, також можуть призводити до негативних наслідків. Транскрипція ДНК ініціюється і регулюється промоторной і енхансерной (підсилює) послідовностями. Поразка цих регуляторних ділянок точковими мутаціями може заважати прикріпленню факторів транскрипції і таким чином приводити до значного зниження або повної зупинки транскрипції.
Так відбувається у випадку з певними формами спадкових анемій. На додаток до цього точкові мутації в інтрони можуть призводити до порушень сплайсингу перекриваються послідовностей. Це, в свою чергу, заважає нормальному процесингу первинних транскриптів мРНК і заважає формуванню зрілої мРНК. Отже, порушується процес трансляції, і продукт гена не синтезується;
- делеции і вставки. Невеликі делеции і вставки, що зачіпають кодують послідовності, призводять до зсуву рамки зчитування ланцюга ДНК, внаслідок чого їх називають мутаціями із зсувом рамки зчитування. Якщо кількість пар основ, залучених в мутацію, дорівнює або кратно трьом, зсуву рамки зчитування не відбувається, замість це го йде синтез аномального білка (з зайвою або відсутньої однієї або декількома амінокислотами);
Ці властивості впливають на характер успадкування і фенотипічні прояви захворювань, викликаних даними мутаціями; далі в цій главі вони будуть описані більш детально.
Таким чином, мутації можуть порушувати синтез білка на різних рівнях. Делеції генів і точкові мутації в промоторних областях можуть пригнічувати транскрипцію. Неправильний процесинг мРНК може відбуватися внаслідок мутацій, що вражають інтрони або сплайсінговие з'єднання або обидві ці області. При утворенні стоп-кодону в екзоні відбувається зупинка трансляції. Деякі точкові мутації здатні приводити до утворення аномального білка, не порушуючи при цьому жодного з етапів його синтезу.
На закінчення необхідно відзначити, що в окремих випадках мутації можуть виробляти сприятливий ефект. Наприклад, ВІЛ використовує Хемокінові рецептор CCR5 для проникнення в клітину, тому делеции в гені CCR5 захищають від інфікування ВІЛ.
Ця мутація призводить до розвитку хвороби Тея-Сакса в євреїв ашкеназі.
Далі будуть розглянуті три основні групи генетичних захворювань.
(1) захворювання, викликані мутаціями з вираженими проявами;
(2) багатофакторні захворювання;
(3) хромосомні захворювання.
Ми не будемо розглядати нормальну генетику людини. однак необхідно уточнити значення таких широко використовуваних термінів, як «спадковий» (hereditary), «сімейний» (familial) і «вроджений» (congenital). Спадкові порушення щодо визначення походять від одного з батьків, передаються через гамети від покоління до покоління і, отже, є сімейними. Під терміном вроджений мається на увазі «присутній при народженні».
Потрібно відзначити, що деякі вроджені захворювання не є генетично зумовленими (наприклад, вроджений сифіліс). З іншого боку, не всі генетичні захворювання вроджені: симптоми хвороби Хантінгтона з'являються тільки на третьому або четвертому десятку життя.
Оскільки делеция кратна трьом, зсуву рамки зчитування не відбувається. ДНК - дезоксирибонуклеїнової кислоти.