Спадковість в патології - студопедія

Всі спадкові хвороби є «гаметіческой» і визванигеннимі, хромосомними і геномних мутаціями вполових клеткахродітелей. Мутованих гаметіческой гени батьків передаються потомству, утворюючи мутантні організми. Завдяки природному відбору мутанти постійно елімінуються (виводяться) з популяції: 15% плодів гине до народження, 5% - під час пологів, 3% - не досягають статевої зрілості, 20% - не вступають в шлюб, а у 10% - шлюб безплідний. Однак скільки мутантів з популяції зникає, стільки ж з'являється знову завдяки новим мутацій (закон рівноваги частот генотипів Харді - Вайнберга). Такими способами в популяції підтримується досить стабільний рівень спадкових аномалій, який втім, може підвищуватися. Особливо цьому сприяють «мутаційні тиск», обумовлене забрудненням довкілля сильними мутагенами і інбридинг (близькоспоріднені шлюби), що збільшує ймовірність виникнення гомозигот з патологічним рецесивним геном.

Генні гаметіческой мутації у батьків при повній пенетрантности (прояви) дефектного гена у потомства викликають моногенні спадкові хвороби. За типом успадкування вони бувають:

♦ - аутосомно-домінантні - з 50% ймовірністю народження хворої дитини і наявністю хворих в кожному поколінні родоводом ( «вертикальний» характер розподілу хвороби). До них відносяться: синдром Марфана, сімейна гіперхолестеринемія, хорея Хентінгтона, поліпоз товстої кишки та ін .;

♦ - аутосомно-рецесивні - з частим проявом патології «по горизонталі» у сибсов (братів і сестер) та її відсутністю у єдиноутробних братів і сестер. До них відносяться: альбінізм, фенілкетонурія, гіперліпопротеїнемія, мукополісахаридози, гемофілія А та ін. Поява аутосомно-рецесивною патології тим більш імовірно, ніж більше ступінь споріднення подружжя;

♦ - домінантні - зчеплені з Х-хромосомою. Патологія проявляється у жінок в 2 рази частіше, ніж у чоловіків, однак протікає легше. Дефектний аллель від батька передається всім дочкам і тільки дочкам; від матері - і дочкам і синам з однаковою ймовірністю. Прикладом може служити вітамін D-резистентний рахіт;

♦ - рецесивні - зчеплені з Х-хромосомою. Носіями патологічного гена є фенотипически здорові матері; син ніколи не успадковує хвороба від батька. Патологія проявляється майже виключно в осіб чоловічої статі. Подібним чином успадковуються гемофілії А і В, дальтонізм, м'язова дистрофія Дюшенна - Беккера і ін.

♦ - голандріческіе - зчеплені з У-хромосомою. Вони характеризуються як «горизонтальним», так і «вертикальним» 100% спадкуванням тільки по чоловічій лінії (напрмер, азооспермія, гіпертрихоз вушних раковин і ін.);

♦ - мітохондріальні (дефект є в геномі мітохондрій). Для них характерна наявність патології у всіх дітей хворої матері, так як мітохондрії успадковуються по материнській лінії. Прикладами такої патології можуть служити атрофія зорового нерва Лебера, міоенцефалопатія Лея, сімейна дилатаційна кардіоміопатія і ін.

Патогенез моногенних спадкових хвороб обумовлений якісним і кількісним порушенням синтезу транспортних, структурних і ферментних білків. Прикладом транспортної білкової аномалії може служити дефіцит або відсутність железопереносящего білка - трансферину, що приводить до розвитку залізодефіцитної анемії. Прикладом структурної білкової аномалії може служити дефіцит білка спектрина в плазмолемме еритроцитів. Це знижує еластичність і міцність еритроцитів, обумовлюючи їх посилене руйнування. В результаті формується гемолітична анемія Маньківського - Шоффара. Ферментопатії можуть проявлятися у вигляді так званих «хвороб накопичення». Наприклад, при відсутності ферменту фенілаланінгідроксилази в нейронах ЦНС повністю не завершується метаболізм амінокислоти фенілаланіну і накопичується її токсичний проміжний продукт - фенилпировиноградная кислота. Якщо дитину з таким ферментним дефектом не містити на суворій дієті, яка виключає надходження в організм фенілаланіну, то розвивається прогресуюче ураження ЦНС у вигляді фенилпировиноградной микроцефалии, недоумства і епілепсії. Іншим прикладом генетичних ферментопатий, у вигляді так званого «ферментативного блоку», може служити дефіцит ферменту тирозинази. В результаті припиняється утворення пігменту меланіну і розвивається альбінізм.

Загалом, генні мутації фенотипически можуть проявляти себе по-різному. Якщо мутація відбувається у фрагменті ДНК, що кодує другорядний ділянку ферменту, що не входить в його активний центр, то мутантний продукт серйозно не впливає на відповідну функцію або життєздатність організму. Якщо ці спотворення зачіпають каталітичний центр ферменту, то наслідки більш серйозні - аж до загибелі організму (летальні мутації).

Хромосомні мутації (аберації) характеризуються зміною числа або положення генів в хромосомі в результаті їх делеции, дуплікації, транслокації та інверсії.

Геномні мутації характеризуються або кратним збільшенням повного на

бору хромосом - полиплоидией. або зміною числа хромосом в одній або декількох парах - анеуплоїдій. Виникаючі в результаті геномних або хромосомних мутацій хромосомні хвороби проявляються у вигляді вроджених вад розвитку і виявляються у новонароджених з частотою 6 1000. Їх тяжкість, як правило, корелює зі ступенем хромосомного дисбалансу: від множинних порушень ембріогенезу, аж до його припинення (більшість геномних мутацій летальні). Найбільш поширеними формами цієї патології є синдроми Дауна, Клайнфельтера, Шерешевського - Тернера і ін.

Моногенні, хромосомні і геномні хвороби з повною пенетрантностью генетичного дефекту складають групу спадкових захворювань, виникнення і прояв яких не залежить від впливів зовнішніх факторів. Екзогенні чинники здатні лише посилювати вже наявні хворобливі прояви.

При неповної пенетрантности отриманого від батьків мутантного генетичного матеріалу, він виступає як фактор ризику для виникнення та прогресування практично будь-якої патології. Для цього він повинен активуватися зовнішніми впливами. У зв'язку з цим за ступенем значущості зовнішніх впливів на активацію дефектного генетичного матеріалу прийнято розрізняти 2 групи хвороб:

1.Болезні з генетичною схильністю, прояв яких залежить від дії тільки одного специфічного зовнішнього фактора. Ці хвороби є моногенними ферментопатий і проявляються у вигляді індивідуальної непереносимості будь-якого речовини - ідіосинкразії. Наприклад, у індивіда з мутантної формою ферменту лактази порушується переварювання молочного цукру - лактози, і прийом молока викликає діарею (пронос). Ряд таких спадкових ферментопатий лежить в основі атипових і, нерідко важких реакцій на лікарські препарати, що вимагає їх негайного скасування. Подібні форми спадкової лікарської патології вивчається спеціальним розділом медичної генетики - клінічної фармакогенетика з метою профілактики лікарських ускладнень.

2.Хвороби з генетичною схильністю, прояв яких пов'язане з численними екзогенними провокаціями. Такі хвороби є полігенними. так як детермінуються багатьма мутантними генами, кожен з яких окремо не проявляється. Індивід з такою комбінацією мутантних генів досягає «порога виникнення» хвороби, який долається вже зовнішніми факторами. Подібні хвороби називаються багатофакторним. і вони становлять близько 92% всіх неінфекційних форм патології, представляючи основний масив «хвороб цивілізації». Багатофакторні хвороби мають багато спільних рис:

- їх успадкування не відповідає менделевским закономірностям;

- їх патогенез залежить від «питомої вкладу» генетичних факторів і факторів середовища, що визначає унікальний індивідуальний поліморфізм патології;

- чим більше внесок генетичної схильності, тим легше вона демаскує середовищні фактори;

- для них характерно клінічне різноманіття: від легких стертих форм до вкрай важких проявів;

- у них більш висока конкордантность у монозіготов (однояйцевих близнюків) в сравнеіе з дізіготамі.

Все вищевикладене означає, що успіх лікування хворих з багатофакторної патологією багато в чому залежить від своєчасного виявлення і усунення середовищних факторів ризику.

У 2 - 3% новонароджених розвиваються внутрішньоутробні вади розвитку (ВВР), що зовні виявляються як спадкова патологія. ВПР формуються в період ембріогенезу в результаті мутацій в соматичних клітинах ембріона. Як мутагенів найчастіше виступають такі чинники:

- вірусні інфекції у вагітних: краснуха, грип, віспа, паротит, герпес;

- невірусні інфекції у вагітних: токсоплазмоз, сифіліс та ін .;

- проникаюча і іонізуючарадіація;

- алкоголь і його метаболіти, наркотики, інгредієнти тютюнового диму;

- лікарські препарати - антиметаболіти, цитостатики і ін.

Процес формування ВВР позначається як тератогенез. а термін «тератоген» має на увазі фактор, що викликав цей стан. Тератогенність більшості лікарських речовин вивчена недостатньо і в ранньому періоді вагітності від них слід утримуватися. Найбільш небезпечними для тератогенеза термінами є: для нервової системи - 18 день після запліднення, серця - 25-38 дні, кінцівок - 25-35 дні, статевих органів - 36-180 дні. Група ВВР, фенотипически ідентичні спадкових аномалій таким як «заяча губа», «вовча паща» і ін. Називаються фенокопії і не успадковуються. ВПР можуть також формуватися в ході патології самої вагітності (амніотичні зрощення, маловодна вагітність, міоми матки).