Рецептори цитокінів в імунології

Сімейства цитокінових рецепторів

Цитокіни можуть діяти тільки на клітини-мішені, які експресують для них рецептори. Часто експресія цитокінових рецепторів, як і сама продукція цитокінів, активно регулюється, тому покояться клітини або не експресують даний рецептор, або експресують версію цього рецептора з низькою або малої аффинностью.

Прикладом останнього положення може служити рецептор для IL-2, який може експресуватися на мембрані клітин або в якості димеру, що володіє малою аффинностью (β- і у-ланцюга), або у вигляді тримера з високою аффинностью, що містить три субодиниці а, β і у (див. рис. 11.8). Інтерлейкін-2 здатний індукувати на активованих клітинах експресію високоафінного IL-2-рецептора - властивість, унікальне для Т-клітин, що піддавалися антигенної стимуляції.

Досить сказати, що регуляція кількості рецепторів, експресованих на мембрані клітини-мішені, і / або форми експрессіруемого рецептора сприяє тому, що тільки популяція активованих клітин-мішеней відповість на цитокин (и) в даному мікрооточенні.

Щоб зрозуміти механізми впливу цитокінів на клітини-мішені, дослідники проводили багато дослідів. Як сказано далі в цій главі, інформація про характер взаємодії цитокінів з ЦИТОКІНОВИЙ рецепторами може бути корисною при розробці стратегій блокування активності цитокінів, що беруть участь в запальній відповіді, наприклад при ревматоїдному артриті, або при небажаних імунних відповідях, наприклад при відторгненні трансплантата.

Мал. 11.6. Структурні особливості п'яти типів цитокінових рецепторів. Багато з них містять консервативні залишки цистеїну

Рецептори до цитокінів можна розділити на п'ять сімейств відповідно до властивостей рецепторних білків (рис. 11.6):

• рецептори суперсімейства імуноглобулінів;
• сімейство цитокінових рецепторів 1 класу;
• сімейство цитокінових рецепторів II класу;
• суперсімейство рецепторів TNF;
• сімейство хемокінових рецепторів.

Рецептори суперсімейства імуноглобулінів містять загальні структурні компоненти, які вперше були описані саме у них - кожен містить щонайменше один імуноглобуліноподібна домен. До цитокинам, рецептори яких є членами суперсімейства імуноглобулінів, відносяться М-КСФ і IL-1.

Рецептори цитокінів I класу (також називаються сімейством гемопоетінових рецепторів) зазвичай складаються з двох типів поліпептидних ланцюгів: специфічною до цитокіну субодиниці (а-ланцюг) і субодиниці, що передає сигнал (β- або у-ланцюг). Важливе виключення з цього правила (дві структурні субодиниці) в сімействі цитокінових рецепторів I класу - високоафінні рецептори для IL-2 і IL-15, які є тримеру. Більшість цитокінів, ідентифікованих на сьогодні, використовують ЦИТОКІНОВИЙ рецептори I класу.

Мал. 11.7. Модель передачі сигналу від цитокинового рецептора з використанням киназ, пов'язаних з рецептором, для активації специфічних факторів транскрипції: STAT - передавач сигналу і активатор транскрипції

ЦИТОКІНОВИЙ рецептори II класу також називають сімейством інтерферонову рецепторів, оскільки їх лігандами є інтерферони (наприклад, IFNa, IFNβ і IFNy) або вони мають біологічну активність, яка перегукується з активністю, властивої деяким интерферонам (наприклад, рецептор для IL-10). Суперсімейство рецепторів TNF (TNFR) ділять на три підгрупи: рецептори смерті, рецептори-пастки і активують рецептори. Ці групи розрізняються за послідовностей (мотивами) або їх відсутності в цитоплазматичних «хвостах» рецепторів.

Всі представники цих підгруп мають однакові позаклітинними доменами для зв'язування лігандів. Активовані TNFR передають сигнал всередині клітини через набір адаптерних білків, званих факторами, асоційованими з рецептором TNF (TRAF). У ролі лігандів TNFR можуть виступати як пов'язані з мембраною, так і секретуються білки. Наприклад, більшість ефекторних Т-клітин експресують мембранні форми рецепторів сімейства TNFR, в тому числі TNFa і TNFβ (також відомий як лімфотоксин-a), кожен з яких може вивільнятися як секретується білок.

До іншим TNFR відносяться Fas, який містить «домен смерті» в цитоплазматичної кінці, і CD40, залучений в регулювання таких функцій В-клітин, як проліферація, дозрівання і перемикання класів секретірумих Ig. Таким чином, TNFR і суперсімейство TNF регулюють життя і смерть активованих клітин імунної системи. Нарешті, Хемокінові рецептори належать до суперсімейство серпантинових рецепторів, зчеплених з G-білком, званих так через унікальну змієподібний конфігурації внеклеточно-цитоплазматичної структури, а також з-за їх зв'язку з G-білками, які передають сигнал всередину клітини (рис. 11.7 ).

Поповнюється список хемокінових клонованих рецепторів СС і СХС, для яких показано, що вони можуть пов'язувати не тільки хемокіни, але і безліч різних збудників, включаючи бактерії (наприклад, Streptococcus pneumonia. Який зв'язується з рецептором фактора активації тромбоцитів), паразитів (наприклад, Plasmodium vivax , який зв'язується з Хемокінові рецептором, що є антигеном групи крові системи Даффі (Duffy)), і деякі віруси (наприклад, т-тропний штами ВІЛ-1 для проникнення в т-клітини і макрофаги використовують Хемокінові рецептор CXCR4, а М-т опние штами ВІЛ-1 - CCR5).

Загальна γ-ланцюг

Важливою особливістю цитокінових рецепторів I класу є те, що часто субодиниці, що передають сигнал через мембрану, є загальними і для інших членів цього сімейства. Наприклад, високоаффіннимі рецептор IL-2 (IL-2R) складається з специфічною до IL-2 α-ланцюга (CD25) і двох додаткових ланцюгів (β і у), відповідальних за передачу сигналу (обговорюється далі). Як уже згадувалося раніше, загальна у-ланцюг використовується декількома іншими ЦИТОКІНОВИЙ рецепторами як передає сигнал субодиниці.

Ця структурна особливість допомагає пояснити перехресне функціонування і антагонізм, часто виявляються окремими цитокінами (див. Рис. 11.4). Функціональне значення загальною у-іепі ілюструється роллю, яку вона відіграє в IL-2R. Сам IL-2R може експресуватися на мембранах клітин в двох формах: 1) димер з помірною аффинностью (β- і у-ланцюга); 2) високоаффіннимі тример, що складається з трьох субодиниць - а-, β- і у-ланцюгів (рис. 11.8).

Мал. 11.8. Порівняння двох форм рецепторів до IL-2, експрессіруемих на клітинах

Інтерлейкін-2 здатний активувати клітини, які експресують високоаффіннимі форму IL-2R, що характерно для Т-клітин, які зазнали антигенну стимуляцію. Було показано, що дефект загальної ү-ланцюга рецептора IL-2 викликає виражений імунодефіцит у особин чоловічої статі, які страждають важких комбінованих імунодефіцитних захворюванням, зчепленим з хромосомою X. При цьому дефекті функціональна активність безлічі цитокінів не виявляється внаслідок того, що рецептори всіх цих цитокінів використовують IL-2Rу-ланцюг.

Передача сигналу через цитокіновий рецептор

Для того щоб надавати біологічну дію на клітини-мішені, цитокіни повинні генерувати внутрішньоклітинні сигнали, які призводять до утворення активних транскрипційних факторів і забезпечують подальшу експресію генів (див. Рис. 11.7). Зв'язування цитокіну з його клітинним рецептором викликає дімерізацію або полімеризацію рецепторних поліпептидів на поверхні клітини. Цей механізм можна застосувати до більшості, якщо не всіх, ЦИТОКІНОВИЙ рецепторів сімейства I і II класів. Слід зазначити, що неясно, як зберігається специфічність сигналу, враховуючи, що різні цитокіни використовують одні і ті ж цітоплазматіч-ські шляху передачі сигналів.

У випадку з згаданими двома родинами рецепторів цитокінів димеризація-полімеризація субодиниць рецепторів зближує їх цитоплазматические «хвости», таким чином дозволяючи дімерная рецептора запустити внутрицитоплазматические механізми передачі сигналу. Передача починається з активації JAK-кіназ, сімейства цитозольних тирозинових кіназ, які взаємодіють з цитоплазматичними доменами рецептора.

Це призводить до фосфорилювання тирозинових залишків, присутніх в цитоплазматичної домені рецептора і молекулах сімейства факторів транскрипції, відомих як передавачі сигналу і активатори транскрипції (signal transducers and activators of transcription - STAT). Після фосфорилювання ці STAT-фактори транскрипції димеризуется і потім переміщуються з цитоплазми в ядро, де зв'язуються з ділянками, відповідальними за посилення транскрипції генів, індукованих цим цитокіном.

Події, пов'язані з передачею сигналу, призводять до здійснення біологічних властивостей, властивих цитокіну на клітинному рівні. Однак ця реалізація не перериває передачі сигналу, запущеної під час зв'язуванні цитокина з ЦИТОКІНОВИЙ рецептором. До останнього часу механізми, що відповідають за інгібіцію передачі сигналів, індукованих цитокінами, були погано вивчені. В даний час виявили сімейство внутрішньоклітинних білків, які відіграють ключову роль в супрессии цитокинового сигналу.

Ці білки, названі супрессорами цитокинового сигналу (suppressor of cytokine signaling - SOCS). регулюють передачу сигналу шляхом прямої взаємодії з ЦИТОКІНОВИЙ рецепторами і сигнальними білками, запускаючи механізми, спрямовані на деградацію білків, з якими вони пов'язані. З огляду на провідну роль цитокінів в різних захворюваннях. включаючи ті, які ми обговоримо далі, дізрегуляція нормальної функції SOCS може бути причиною розвитку деяких з цих хвороб. При цьому управління активністю SOCS може забезпечити високоефективний терапевтичний підхід в майбутньому.

Р.Койко, Д.Саншайн, Е.Бенджаміні