Препарати гормонів підшлункової залози 2
Препарати гормонів підшлункової залози
Підшлункова залоза функціонує як залоза зовнішньої і внутрішньої секреції. Інкреторну функцію виконує острівцевих апарат. Острівці Лан- герганса складаються з 4 типів клітин:
А (а) клітини, що виробляють глюкагон;
В ((3) клітини, що виробляють інсулін і Амілін;
D (5) клітини, що виробляють соматостатин;
F - клітини, що виробляють панкреатичний поліпептид.
Функції панкреатичного поліпептиду малоясни. Соматостатін, що продукується в периферичних тканинах (як зазначалося вище), виконує функції паракринного інгібітора секреції. Глюкагон і інсулін - гормони, що регулюють рівень глюкози в плазмі крові взаємно протилежним чином (інсулін знижує, а глюкагон підвищує). Недостатність инкреторной функції підшлункової залози проявляється симптомами дефіциту інсуліну (в зв'язку з чим його прийнято вважати основним гормоном підшлункової залози).
Інсулін є поліпептид, що складається з двох ланцюжків - А і В, з'єднаних між собою двома дисульфідними містками. Ланцюжок А складається з 21 амінокислотного залишку, ланцюжок В - з 30. Інсулін синтезується в апараті Гольджі (3-клітин у вигляді препроінсуліну і перетворюється в проінсулін, який являє собою два ланцюги інсуліну, і сполучає їх ланцюг С-бел ка, що складається з 35 амінокислотних залишків. Після відщеплення с-білка і приєднання 4 амінокислотних залишків, утворюються молекули інсуліну, які упаковуються в гранули і піддаються екзоцитозу. інкрецію інсуліну має пульсуючий характер з періодом 15-30 хв. протягом доби в системний крово- ок виділяється 5 мг інсуліну, а всього в підшлунковій залозі міститься (з урахуванням препроінсуліну і проінсуліну) 8 мг інсуліну. Секреція інсуліну регулюється нейрональними і гуморальними факторами. Парасимпатична нервова система (за посередництвом М3-холінорецепторів) посилює, а симпатична нервова система (за посередництвом а2-адреноблокатори) пригнічує виділення інсуліну (3-клітинами. Соматостатін, що продукується D-клітинами пригнічує, а деякі амінокислоти (фенілаланін), жирні кислоти, глюкагон, Амілін і глюкоза підсилюють виділений е інсуліну. При цьому рівень глюкози в плазмі крові є визначальним фактором регуляції виділення інсуліну. Глюкоза проникає в (3-клітку і запускає ланцюг метаболічних реакцій, в результаті чого в (3-клітинах збільшується концентрація АТФ. Ця речовина блокує АТФ-залежні калієві канали і мембрана (3-клітини приходить в стан деполяризації. В результаті деполяризації збільшується частота відкриття потенціалзалежні кальцієвих каналів. Концентрація іонів кальцію в Р-клітинах збільшується, що призводить до посилення екзоці- тоза інсуліну.
Інсулін регулює обмін вуглеводів, жирів, білків, а також зростання тканин. Механізм впливу інсуліну на ріст тканин той же, що і у інсуліноподібний фактор росту (див. Соматотропний гормон). Вплив інсуліну на обмін речовин в цілому можна охарактеризувати як анаболічний (посилюється синтез білка, жирів, глікогену), при цьому першочергове значення має вплив інсуліну на вуглеводний обмін.
Надзвичайно важливо відзначити, що зазначені в табл. 31.1 зміни обміну речовин в тканинах супроводжуються зниженням рівня глюкози в плазмі крові (гіпоглікемією). Однією з причин гіпоглікемії є збільшення захоплення глюкози тканинами. Рух глюкози через гістогематичні бар'єри здійснюється за допомогою полегшеної дифузії (енергонезалежного транспорту по електрохімічного градієнту через спеціальні транспортні системи). Системи полегшеної дифузії глюкози називаються GLUT. Зазначені в табл. 31.1 адипоцити і волокна поперечно-смугастих м'язів містять GLUT 4, через які глюкоза і входить в «інсулінозалежні» тканини.
Таблиця 31.1. Вплив інсуліну на обмін речовин
Волокна поперечносмугастих м'язів
ГГлюконеогенез ГГлікогеноліз Т Гліколіз Т глікогенез
ТЗахват глюкози ТСінтез гліцерину
ТЗахват глюкози Т Гліколіз ТГлікогенез
Т Синтез тригліцеридів ТСінтез жирних кислот ГЛіполіз
ТЗахват амінокислот ТСінтез білка
Вплив інсуліну на обмін речовин здійснюється за участю специфічних мембранних інсулінових рецепторів. Вони складаються з двох а- і двох р-субодиниць, при цьому а-субодиниці розташовані з зовнішньої сторони мембран інсулінозалежних тканин і мають центри зв'язування молекул інсуліну, а р-субодиниці є трансмембранний домен з тірозін- кіназної активністю і тенденцією до взаємного фосфорилированию. При зв'язуванні молекули інсуліну з а-субодиницями рецептора відбувається ен доцітоз, і димер інсулін-рецептор занурюється в цитоплазму клітини. Поки молекула інсуліну пов'язана з рецептором, рецептор перебуває в активованому стані і стимулює процеси фосфорилювання. Після роз'єднання димера рецептор повертається в мембрану, а молекула інсуліну деградує в лізосомах. Запущені активованими інсуліновими рецепторами процеси фосфорилювання призводять до активації деяких ферментів
При недостатній продукції ендогенного інсуліну виникає цукровий діабет. Його основними симптомами є гіперглікемія, глюкозурія, по- ліурія, полідипсія, кетоацидоз, ангіопатії та ін.
Інсулінова недостатність може бути абсолютною (аутоімунний процес, що приводить до загибелі острівковогоапарату) і відносної (у літніх і огрядних людей). У зв'язку з цим прийнято розрізняти цукровий діабет 1 типу (абсолютна інсулінова недостатність) і цукровий діабет 2 типу (відносна інсулінова недостатність). При обох формах цукрового діабету показана дієта. Порядок же призначення фармакологічних препаратів при різних формах діабету неоднаковий.
протидіабетичні засоби
Застосовувані при діабеті 1 типу
- Препарати інсуліну (замісна терапія)
Застосовувані при діабеті 2 типу
- Синтетичні протидіабетичні засоби
- Препарати інсуліну Препарати інсуліну
Препарати інсуліну можна розглядати як універсальні антидіабетичні засоби, ефективні при будь-якій формі діабету. Діабет 1 типу іноді називають інсулінозалежний або інсулінопотребних. Особи, які страждають таким діабетом, довічно застосовують препарати інсуліну в якості засобів замісної терапії. При цукровому діабеті 2 типу (іноді називається інсулінонезалежним) лікування починають з призначення синтетичних протіводіа- бетіческіх засобів. Препарати інсуліну таким хворим призначають лише при неефективності високих доз синтетичних гіпоглікемічних засобів.
Препарати інсуліну можуть проводитися з підшлункової залоз забійної худоби - це бичачий (яловичий) і свинячий інсулін. Крім того, існує генно-інженерний спосіб отримання людського інсуліну. Препарати інсуліну, одержувані з підшлункової залоз забійної худоби, можуть містити домішки проінсуліну, С-білка, глюкагону, соматостатину. Сучасні технології по
зволяют отримувати високоочищені (монокомпонентні), кристалізовані і монопіковие (хроматографически очищені з виділенням «піку» інсуліну) препарати.
Активність препаратів інсуліну визначається біологічним шляхом і виражається в одиницях дії. Застосовується інсулін тільки парентерально (підшкірно, внутрішньом'язово і внутрішньовенно), оскільки, будучи пептидом, руйнується в шлунково-кишковому тракті. Знаходячись під протеолизу в системному кровотоці, інсулін має невисоку тривалість дії, в зв'язку з чим були створені препарати інсуліну пролонгованої дії. Їх отримують методом преципітації інсуліну з протаміном (іноді в присутності іонів Zn, для стабілізації просторової структури молекул інсуліну). В результаті виходить або аморфний солід, або щодо малорозчинні кристали. При введенні під шкіру такі форми забезпечують ефект депо, повільно вивільняючи інсулін в системний кровотік. З фізико-хімічної точки зору пролонговані форми інсуліну є суспензіями, що цьому перешкоджає до їх внутрішньовенному введенні. Одним з недоліків пролонгованих форм інсуліну є тривалий латентний період, тому іноді їх комбінують з не- пролонгованими препаратами інсуліну. Така комбінація забезпечує швидкий розвиток ефекту і його достатню тривалість.
Препарати інсуліну класифікують за тривалістю дії (основний параметр):
- Інсулін швидкої дії (початок дії зазвичай через 30 хв; максимум дії через 1,5-2 год, загальна тривалість дії 4-6 год).
- Інсулін тривалої дії (початок через 4-8 год, пік через 8-18 год, загальна тривалість 20-30 год).
- Інсулін середньої тривалості дії (початок через 1,5-2 год, пік через
- 12 ч, загальна тривалість 8-12 год).
- Інсулін середньої тривалості дії в комбінаціях.
Препарати інсуліну швидкої дії можуть використовуватися як для систематичного лікування, так і для купірування діабетичної коми. З цією метою їх вводять внутрішньовенно. Пролонговані форми інсуліну внутрішньовенно вводити не можна, тому основна сфера їх застосування - систематичне лікування цукрового діабету.
Побічні ефекти. В даний час в медичній практиці застосовуються або генно-інженерні людські інсуліни, або високоочищені свинячі. У зв'язку з цим ускладнення інсулінотерапії зустрічаються відносно рідко. Можливі алергічні реакції, липодистрофии на місці ін'єкцій. При введенні дуже високих доз інсуліну або при недостатньому надходженні аліментарних вуглеводів може розвинутися надмірна гіпоглікемія. Її крайнім варіантом є гіпоглікемічна кома із втратою свідомості, судомами і явищами серцево-судинної недостатності. При гіпоглікемічної коми хворому слід вводити внутрішньовенно 40% розчин глюкози в кількості 20-40 (але не більше 100) мл.
Оскільки препарати інсуліну застосовуються довічно, слід мати на увазі, що їх гіпоглікемічна дія може змінюватися іншими препаратами. Підсилюють гіпоглікемічну дію інсуліну: а-адреноблокатори, Р-адреноблокатори, тетрациклін, саліцилати, дизопірамід, анаболічні стероїди, сульфаніламіди. Послаблюють гіпоглікемічну дію інсуліну: p-адреноміметики, симпатоміметики, глюкокортикоїди, тіазиди.
Протипоказання: захворювання, що протікають з гіпоглікемією, гострі захворювання печінки і підшлункової залози, декомпенсовані пороки серця.
Препарати генно-інженерного інсуліну людини
Актрапид НМ - розчин биосинтетического людського інсуліну короткої і швидкої дії у флаконах по 10 мл (1 мл розчину містить 40 або 100 ME інсуліну). Може випускатися в картриджах (Актрапід НМ Пен- Філл) для використання в інсулінової шприц-ручці Ново-Пен. У кожному картриджі 1,5 або 3 мл розчину. Гіпоглікемічна дія розвивається через 30 хв, досягає максимуму через 1-3 год і триває 8 ч.
Ізофан-інсулін НМ - нейтральна суспензія генно-інженерного інсуліну середньої тривалості дії. Флакони по 10 мл суспензії (40 ME в 1 мл). Гіпоглікемічна дія починається через 1-2 год, досягає максимуму через 6-12 год, триває 18-24 год.
Монотард НМ - складова суспензія цинк-інсуліну людини (містить 30% аморфного і 70% кристалічного цинк-інсуліну. Флакони по 10 мл суспензії (40 або 100 ME в 1 мл). Гіпоглікемічна дія починається через
- ч, досягає максимуму через 7-15 год, триває 24 год.
Ультратард НМ - суспензія цинк-інсуліну кристалічного. Флакони по 10 мл суспензії (40 або 100 ME в 1 мл). Гіпоглікемічна дія починається через 4 ч, досягає максимуму через 8-24 год, триває 28 год.
Препарати свинячого інсуліну
Інсулін нейтрал для ін'єкцій (ІнсулінС, АктрапідМС) - нейтральний розчин монопіковие або монокомпонентного свинячого інсуліну короткого і швидкої дії. Флакони по 5 і 10 мл (1 мл розчину містить 40 або 100 ME інсуліну). Гіпоглікемічна дія починається через 20- 30 хв після підшкірного введення, досягає максимуму через 1-3 год і триває 6 8 ч. Для систематичного лікування вводять під шкіру, за 15 хв до їди, початкова доза - від 8 до 24 ME (ОД) , вища разова доза - 40 ОД. Для купірування діабетичної коми вводять внутрішньовенно.
Інсулін ізофан - монопіковие монокомпонентний свинячий ізофан протамін інсулін. Гіпоглікемічна дія починається через 1-3 год, досягає максимуму через 3-18 год, триває близько 24 год. Найбільш часто використовується як компонент комбінованих препаратів з короткодействующим інсуліном.
Інсулін Стрічці СПП - нейтральна складова суспензія монопіковие або монокомпонентного свинячого інсуліну (містить 30% аморфного і 70% кристалічного цинк-інсуліну). Флакони по 10 мл суспензії (40 ME в 1 мл). Гіпоглікемічна дія починається через 1-3 години після підшкірного введення, досягає максимуму через 7-15 год, триває 24 год.
Монотард МС - нейтральна складова суспензія монопіковие або монокомпонентного свинячого інсуліну (містить 30% аморфного і 70% кристалічного цинк-інсуліну). Флакони по 10 мл суспензії (40 або 100 ME в 1 мл). Гіпоглікемічна дія починається через 2,5 год, досягає максимуму через 7-15 год, триває 24 год.