Підвищений пролактин (лікування)

Пролактин [ред]

Пролактин, а також структурно схожі з ним соматотропин (СТГ) і плацентарний лактоген, відносять до одного сімейства гормонів. У людини ген пролактину, розташований на 6-й хромосомі, кодує поліпептид з молекулярною масою 23 000, що складається з 199 амінокислотних залишків. Пролактин містить три дисульфідних зв'язку; крім того, частина молекул пролактину глікозильованого по одному залишку аспарагіну. Крім мономерів в крові присутні димери і полімери пролактину, а також продукти його розщеплення з молекулярної масою 16 000 і 18 000. Фізіологічна роль цих форм пролактину не відома.

Секреція пролактину [ред]

Пролактин синтезується лактотропного клітинами аденогіпофіза. Гіпофіз ембріона починає виробляти пролактин вже в перші тижні внутрішньоутробного розвитку. Після народження рівень пролактину в сироватці швидко знижується. У чоловіків він так і залишається низьким, тоді як у жінок в дітородному віці рівень пролактину злегка підвищується. Під час вагітності секреція пролактину значно зростає, досягаючи максимуму до пологів. Якщо жінка не годує новонародженого груддю, то рівень пролактину швидко повертається до початкового рівня. Навпаки, при грудному вигодовуванні секреція пролактину стимулюється ссанням і роздратуванням сосків; при цьому рівень пролактину в сироватці за 30 хв може збільшитися в 10-100 разів. Протягом декількох місяців ця реакція поступово згасає, і рівень пролактину поступово стає таким же, як і до вагітності.

У кров матері і плоду пролактин попадає з гіпофіза як матері, так і плода. Крім того, в кінці лютеїнової фази і на початку вагітності пролактин синтезується децидуальної клітини, завдяки чому в I триместрі вагітності концентрація пролактину в навколоплідних водах дуже велика.

На секрецію пролактину впливають ті ж фізіологічні чинники, що і на секрецію СТГ. Сон, стрес, гіпоглікемія, фізичне навантаження і високі концентрації естрогенів збільшують секрецію обох гормонів.

Секреція пролактину, як і інших гормонів аденогіпофіза, відбувається імпульсивно. Однак пролактин відрізняє те, що гіпоталамус пригнічує його секрецію. Основний регулятор секреції пролактину - дофамін. який утворюється в нейронах тубероінфундибулярному області гіпоталамуса і зв'язується з D2-рецепторами на лактотропного клітинах, пригнічуючи секрецію пролактину (рис. 56.3)

Малюнок 56.3 Регуляція секреції пролактину

Безліч речовин, в тому числі тіроліберін, ВІП, пролактоліберін і гіпофізарний поліпептид, який активує аденілатциклазу, здатні посилювати секрецію пролактину, однак їх фізіологічна роль залишається неясною. При деяких захворюваннях, наприклад при важкому первинному гіпотиреозі, постійний високий рівень тиролиберина може призводити до гіперпролактинемії і галакторее.

Механізм дії пролактину [ред]

Рецептори пролактину кодуються одним геном, розташованим на 5-й хромосомі. Завдяки альтернативному сплайсингу утворюється кілька типів рецепторів, в тому числі коротка, довга і проміжна форми, що складаються відповідно з 310, 610 і 412 амінокислотних залишків. Крім мембранних рецепторів в крові є розчинні форми рецепторів, позбавлені трансмембранного і внутрішньоклітинного доменів. Як і рецептор СТГ, рецептор пролактину не володіє власною тирозин кіназної активністю, але при його димеризации відбувається активація Янус-кіназ. Фосфорилювання кінази JAK2 веде до фосфорилювання, димеризации і переносу в ядро ​​фактора транскрипції STAT5.

Фізіологічні ефекти пролактину [ред]

У розвитку молочних залоз і підготовці їх до лактації крім пролактину беруть участь і інші гормони, в тому числі естрогени, прогестерон, плацентарний лактоген і СТГ. Пролактин, діючи через відповідний рецептор, стимулює ріст і диференціювання епітелію проток і часточок молочної залози; за відсутності пролактину лактація неможлива. Під час вагітності лактація пригнічується високим рівнем естрогену і прогестерону. Після пологів їх секреція знижується, що дозволяє пролактину індукувати лактацію.

Рецептори пролактину присутні також у багатьох інших тканинах і органах, в тому числі в гіпоталамусі, печінки, яєчках, яєчниках, передміхуровій залозі та клітинах імунної системи. Однак вплив пролактину на ці тканини не вивчено. Гиперпролактинемия пригнічує гіпоталамо-гіпофізарно-гонадную систему, ймовірно, за рахунок гальмуючого впливу пролактину на гіпоталамус і статеві залози. Високий рівень пролактину у матері під час грудного вигодовування часто веде до аменореї, а патологічна гіперпролактинемія - часта причина безпліддя у жінок (див. Нижче).

Надлишок пролактину - препарати для лікування [ред]

Пролактин в клініці не застосовується, але гиперпролактинемия зустрічається відносно часто. Причиною її можуть бути ураження гіпоталамуса або гіпофіза (за рахунок ослаблення гальмуючого впливу дофаміну на лактотропного клітини), ниркова недостатність, первинний гіпотиреоз (оскільки при ньому підвищується секреція тиролиберина) і лікування блокаторами дофамінових рецепторів. Однак найчастіша причина гіперпролактинемії - пролактиноми, які ділять на мікропролактіноми (діаметром менше 1 см) і макропролактіноми (діаметром 1 см і більше). Клінічно гиперпролактинемия у жінок проявляється галактореєю, аменореєю і безпліддям, а у чоловіків - зниженням статевого потягу, імпотенцією і безпліддям. Чоловіки значно пізніше звертаються за медичною допомогою, тому у них частіше зустрічаються макропролактіноми. При великих пухлинах гіпофіза іноді з'являється неврологічна симптоматика - порушення зору і головні болі.

Бромокриптин. Стимулятор дофамінових рецепторів бромокриптин - основний препарат для лікування гіперпролактинемії. Він став тим стандартом, з яким порівнюють всі нові засоби. Бромокриптин є напівсинтетичне похідне алкалоїду ріжків; зв'язуючись з D2-peцeпторамі, він пригнічує спонтанну і стимульовану тиролиберином секреціюпролактину. У меншій мірі бромокриптин зв'язується з D-рецепторами. У 70-80% випадків бромокриптин нормалізує рівень пролактину і більш ніж в половині випадків зменшує розмір пролактіном, в тому числі і макропролакгіном. Важливо відзначити, що при лікуванні бромокриптином пролактінома жевріє і після відміни препарату знову розвивається гіперпролактинемія і поновлюється зростання пухлини.

Бромокриптин часто викликає нудоту, блювоту, головні болі і ортостатичну гіпотонію, особливо на початку лікування. Рідше спостерігаються закладеність носа, синдром Рейно, а також симптоми ураження центральної нервової системи: психози, галюцинації, нічні кошмари і безсоння. При тривалому лікуванні ці реакції зазвичай зникають, проте, щоб їх уникнути, рекомендують починати з низьких доз: 1,25 мг всередину на ніч під час їжі. Через тиждень можна додати ще 1,25 мг вранці. Якщо не настає поліпшення або рівень пролактину залишається високим, дозу поступово нарощують кожні 3-7 діб, до 5 мг 2 рази на добу або 2,5 мг 3 рази на добу (якщо препарат добре переноситься). При неефективності лікування або вираженому побічну дію призначають інший стимулятор дофамінових рецепторів. Хоча бромокриптин добре всмоктується при прийомі всередину, системного кровотоку досягає всього близько 7% препарату, решта захоплюється печінкою при першому проходженні та метаболізується. До того ж Т 1/2 бромокриптина відносно невеликий (2-8 ч). Щоб уникнути частих ін'єкцій, був розроблений бромокриптин тривалої дії для в / м введення, в якому активну речовину міститься всередині розпадаються в організмі мікросфер. Як показали клінічні випробування, цей препарат можна порівняти за ефективністю з звичайним бромокриптином, проте в США бромокриптин тривалої дії не застосовується. Бромокриптин можна вводити вагінально в дозі 2,5 мг 1 раз на добу, що знижує ризик ураження шлунково-кишкового тракту.

Перголід. Похідне алкалоїду ріжків перголид, схвалене ФДА як антипаркінсонічного кошти, використовують і при гіперпролактинемії. Це найдешевший стимулятор дофамінових рецепторів. Він надає ті ж побічні ефекти, що і бромокриптин. Початкова доза перголід становить 0,025 мг 1 раз на добу на ніч. Дозу поступово збільшують до максимальної - 0,25 мг / сут.

Хінаголід. Стимулятор D2-рецепторів хінаголід не відноситься до похідних алкалоїдів ріжків. Його Т1 / 2, що становить 22 год, лежить між ТУ2 бромокриптина і каберголіну. Хінаголід приймають по 0,1 -0,5 мг 1 раз на добу. Хінаголід не схвалений ФДА, але активно застосовується в Європі.

Особливої ​​уваги потребує лікування гіперпролактинемії у жінок, що бажають завагітніти, оскільки в цій ситуації дуже важлива безпека препаратів. І бромокриптин, і каберголін, і хінаголід індукують овуляцію і дозволяють завагітніти більшості жінок з пролактиномами. При цьому шкідливого впливу на перебіг вагітності або на плід не спостерігалося. Найбільший досвід накопичений відносно бромокриптина, тому саме цей препарат вважається засобом вибору. Однак з часом, коли буде отримано достатньо даних про застосування каберголіну і хінаголід, ситуація може змінитися.