Нові тверді лікарські форми пролонгованої дії

Тверді лікарські форми пролонгованої дії різноманітні, створюються на підставі різних технологічних принципів, а також із застосуванням широкої гами нових допоміжних речовин.

До твердих лікарських форм пролонгованої дії слід віднести наступні: шаруваті (багатошарові) таблетки і драже, таблетки з нерозчинним скелетом; таблетки з іонітами; "Просвердлені" пігулки і драже; таблетки, побудовані на принципі гідродинамічного балансу і "осмотичного насоса"; таблетки пролонгованої дії з покриттям; таблетки, гранули і драже, дія яких обумовлюється матрицею або наповнювачем; імплантуються таблетки з регульованим вивільненням лікарської речовини і ін.

Багатошарові (шаруваті) таблетки і драже дають можливість поєднувати лікарські речовини, несумісні за фізико-хімічними властивостями, пролонгувати дію лікарських речовин, регулювати послідовність всмоктування лікарських речовин в певні проміжки часу. Популярність багатошарових таблеток зростає в міру вдосконалення обладнання і накопичення досвіду в їх приготуванні і застосуванні.

Сухе напрессованіе дозволило також розділити несумісні речовини, помістивши одне лікарська речовина в ядро, а інше в оболонку (наприклад, вітаміни В і і В2 від вітаміну С). Стійкість до дії шлункового соку можна додати додаючи до грануляту, що утворює оболонку, 20% розчин ацетил фталлілцел- люлози,

У цих таблетках шари лікарської речовини чергуються з шарами допоміжного веещства, які перешкоджають вивільненню діючої речовини до свого руйнування під дією різних факторів ШКТ (pH, ферментів, температури і ін.).

Різновидом багатошарових таблеток пролонгованої дії є таблетки, які пресують з гранул, що мають покриття різної товщини, що і обумовлює їх пролонгує ефект. Такі таблетки можуть пресувати з частинок лікарської речовини, покритих оболонкою з полімерних матеріалів, або ж з гранул, покриття, яких відрізняється не своєю товщиною, а часом і ступенем руйнування під впливом різних факторів ШКТ. У таких випадках використовують покриття з жирних кислот з різною температурою плавлення.

Досить оригінальними є багатошарові таблетки, що містять в медіальному шарі мікрокапсули з лікарською речовиною, а в зовнішньому шарі, що захищає мікрокапсули від пошкодження при пресуванні, - альгінати, метілкарбоксіцеллюлозу, крохмаль.

За допомогою багатошарових таблеток можна домогтися пролонгації дії лікарської речовини. Якщо в шарах таблетки будуть знаходитися різні лікарські речовини, то їх дія проявиться диференційовано, послідовно, в порядку розчинення шарів.

Перспективні також таблетки з нерозчинним скелетам, з

якого лікарська речовина поступово вивільняється вимиванням. Таку таблетку порівнюють з губкою, пори якої заповнені розчинною субстанцією (сумішшю лікарської речовини з розчинною наповнювачем - цукром, лактозою, поліеті- леноксідом і т.д.). Ці таблетки не розпадаються в травним тракті і зберігають геометричну форму. Матеріалом для скелета служать деякі неорганічні (сульфат барію, гіпс, дво- і трехзамещенний фосфат кальцію, титану діоксид) і органічні (поліетилен, поліхлорвініл, трудноплавкіе воекі і ін.) Речовини.

Скелетні таблетки можуть бути отримані шляхом простого пресування лікарських речовин, що утворюють скелет. Вони можуть бути також багатошаровими, наприклад, тришаровими, причому лікарська речовина знаходиться переважно в середньому шарі.

Розчинення його починається з бічної поверхні таблетки, в той час, як з великих поверхонь (верхній і нижній) спочатку дифундують тільки допоміжні речовини (наприклад, лактоза, натрію хлорид). Після закінчення певного часу починається дифузія лікарської речовини з середнього шару через капіляри, що утворилися в зовнішніх шарах.

Великий інтерес представляють таблетки, гранули і драже, пролонговану дію яких обумовлюється матрицею або наповнювачем. Пролонговане вивільнення лікарської речовини з таких таблеток досягається шляхом використання техніки лиття під тиском, при якій лікарська речовина полягає в матрицю, наприклад, при використанні в якості матриці катионо- або аніонозавісімих пластмас. Початкова доза полягає в розчинний в шлунковому соку термопласт з епоксидної смоли, а запізніла доза - в нерозчинний в шлунковому соку сополимер. У разі ж використання інертної, нерозчинної матриці (наприклад, поліетиленової) вивільнення ліки з неї відбувається шляхом дифузії. Використовуються біодеградірующіе сополімери: віск, іонообмінні смоли; оригінальним матричних препаратом є система, що складається з компактного матеріалу, що не всмоктується організмом, в якому знаходяться порожнини, пов'язані з поверхнею каналами. Діаметр каналів, по крайней мере, в два рази менше діаметра молекули полімеру, в якому розташоване активна речовина.

Продовження дії ліки у формі таблеток можливо шляхом збільшення молекули лікарської речовини, наприклад, осадженням його на ионообменной смолі. Речовини пов'язані з іонообмінної смолою, стають нерозчинними і вивільнення їх в травному тракті засновано виключно на обміні іонів. Швидкість вивільнення лікарської речовини змінюється в залежності від ступеня подрібнення ионита (частіше використовують зерна розміром 300-400 мкм), а також від кількості його розгалужених ланцюгів. Речовини, що дають кислу реакцію (аніонну), наприклад, похідні барбітуратової кислоти, зв'язуються з аніонітами, а в таблетках з алкалоїдами (ефедрину гідрохлорид, атропіну сульфат, резерпін та ін.) Використовуються катіоніти (речовини з лужною реакцією). Таблетки з іонітами підтримують рівень лікарської речовини в крові зазвичай протягом 12 ч.

Для виробництва таблеток і гранул пролонгованої дії використовують різні наповнювачі, які в міру свого руйнування звільняють лікарську речовину. Так, в якості наповнювача для гранул пролонгованої дії запропонована суміш субстрату з ферментом. Ядро містить активний компонент, який покривається оболонкою. Оболонка препарату містить фармакологічно прийнятний, водонерозчинних, плівкоутворювальний мікромолекулярної компонент і водорозчинний порообразова- тель (ефіри целюлози, акрилові смоли та інші матеріали). Створення таблеток такого типу дає можливість вивільняти з них макромолекули діючих речовин протягом тижня.

Деякими зарубіжними фірмами в даний час розробляються так звані "просвердлені" пігулки і драже пролонгованої дії. Такі таблетки формуються з однією або двома площинами на її поверхні і містять розчинний у воді інгредієнт. "Просверливании" площин в таблетках створює додаткову поверхню розділу між таблетками і середовищем. Це в свою чергу обумовлює постійну швидкість вивільнення лікарської речовини, так як у міру розчинення діючої речовини швидкість вивільнення зменшується пропорційно зменшенню площі поверхні таблетки. Створення таких отворів і збільшення їх в міру розчинення таблетки компенсує зменшення площі таблетки по мірі її розчинення і підтримує швидкість розчинення постійною. На таку таблетку наноситься покриття з речовини, яка не розчиняється у воді, але пропускає її.

У міру просування таблеток по шлунково-кишкового тракту всмоктуваність лікарської речовини зменшується, тому для досягнення постійної швидкості надходження речовини в організм для препаратів, які піддаються резорбції протягом усього шлунково-кишкового тракту, швидкість вивільнення лікарської речовини необхідно зробити зростаючій.

Цього можна досягти варіюванням глибини і діаметру в "просвердлених" таблетках, а також зміною їх форми.

Створені таблетки пролонгованої дії, заснованого на принципі гідродинамічного балансу, дія яких проявляється в шлунку. Ці таблетки гидродинамически збалансовані так, що вони мають плавучість в шлунковому соку і зберігають цю властивість аж до повного вивільнення з них лікарського речовини. Наприклад, за кордоном випускають таблетки, що знижують кислотність шлункового соку. Дані таблетки двошарові, причому гидродинамически збалансовані таким чином, що при контакті з шлунковим соком другий шар набуває і зберігає таку щільність, при якій він плаває в шлунковому соку і зберігається в ньому до повного вивільнення з таблетки всіх анти кислотних з'єднань.

Одним з основних методів отримання матричних носіїв для таблеток є пресування. При цьому в якості матеріалів

0 форми з уповільненим виділенням, коли процес вивільнення лікарської речовини з таблетки починається після закінчення певного часу з моменту її введення в організм;

0 форми з пролонгованим виділенням, коли поступове вивільнення діючої речовини починається з моменту прийому таблетки;

0 форми повторного дії, коли відповідно до діагнозом введення ліків в організм показано виробляти двухкратно.

До таких таблеткам пролонгованої дії можна віднести такі імпортні препарати, як феррограду мет, пекто- рекс, форістарлонтаб, полярамін і ін. (Табл. 22.7).

В Україні методом пресування готуються таблетки • пролонгованої дії, які містять сальбутамол, а в якості допоміжної речовини - акрилову смолу.

Часто вивільнення лікарської речовини з таблеток пролонгують покриттям їх полімерною оболонкою. Для цієї мети застосовують різні акрилові смоли разом з нитроцеллюлозой, полісілоксан, винилпирролидон, винилацетат, карбоксіметілцел- люлозу з карбоксіметілкрахмалом, полівінілацетат і етілцеллю- лозу. Використовуючи для покриття пролонгованих таблеток полімер і пластифікатор, можна так підібрати їх кількість, що з даної лікарської форми буде здійснюватися вивільнення лікарської речовини з запрограмувати швидкістю.

Фірмою "Richter" розроблені таблетки пролонгованої дії, побудовані за типом "осмотичного насоса", так звана система "Oros". У них ядро ​​таблетки з активною речовиною покрито напівпроникною мембраною, в якій є отвір певного розміру. Одним з ліків, що вводяться за допомогою системи "Oros" є ацетазоламід ( "Діамокс", "Дмурамід").

Перспективною твердої лікарської формою пролонгованої дії вважають парентеральні імплантанти у вигляді таблеток з регульованим вивільненням лікарських речовин, що створюють і підтримують необхідний рівень концентрації діючих речовин в організмі. Такі системи забезпечують рівномірну концентрацію активної речовини незалежно від часу, використовують більш низькі дозування. В даний час створені біодеградірующіе полімери, які використовуються в