Нейротропні гіпотензивні засоби

При лікуванні гіпертонічної хвороби, особливо початкових форм, іноді використовують речовини з заспокійливу дію. Це можуть бути анксиолитики або снодійні наркотичного типу в невеликих дозах. Зазвичай їх призначають хворим з лабільною психікою. Не виключено, що поряд з седативною дією вони можуть надавати і деякий пригнічуючий вплив на вазомоторні центри.

До гіпотензивну речовин центральної дії відноситься похідне імідазоліну клофелін (катапресан, клонідину гідрохлорид, гемитон). Його гіпотензивну дію пов'язано зі стимулюючим впливом на постсинаптичні # 945; 2-адренорецептори і імідазолінових I1-рецептори 1 нейронів

1 Відкриті імідазолінових рецептори гетерогенні (I I2 і ін.). I1-рецептори виявлені в мембранах клітин в стовбурі мозку, хромафинних клітинах, нирках, тромбоцитах. I2-рецептори лока- ються в мітохондріях і плазматичних мембранах в корі головного мозку, нирках, печінці, тромбоцитах, плаценті і багатьох інших органах і тканинах. Виділено ендогенні ліганди, які специфічно зв'язуються з імідазоліновими рецепторами. Одне з таких з'єднань отримало назву агмантін (є декарбоксилировать аргинином).

ядер солитарного тракту в ростральної вентролатеральной частини довгастого мозку. Це в свою чергу призводить до пригнічення нейронів вазомоторного центру довгастого мозку і зниження тонусу симпатичної іннервації (рис. 14.11). В результаті відбувається придушення спонтанної еферентної імпульсації вже в прегангліонарних симпатичних волокнах. Одночасно підвищується тонус блукаючих нервів. Виражена і стійка гіпотензія пов'язана зі зниженням як роботи серця (виникає брадикардія), так і загального периферичного опору судин. У зв'язку зі зниженням тонусу симпатичних нервів знижується вивільнення реніну. Стимулюючи периферичні пресинаптичні А2 -адренорецептори, клофелін зменшує вивільнення з варикозних потовщень медіатора норадреналіну. Однак це лише деяке доповнення до основного центрального дії препарату. Падіння артеріального тиску може передувати короткочасна гіпертензія (за рахунок збудження препаратом внесінаптіческого А2 адренорецепторів судин, однак до останніх клофелін має низький аффинитет).

Результатом пригнічувала впливу клофеліну на ЦНС є також седативний і снодійний ефекти, зниження температури тіла.

Клофелін добре всмоктується з шлунково-кишкового тракту. Максимальний гіпотензивний ефект розвивається через 2-4 год. Тривалість дії зазвичай 6-12 ч. Виділяється препарат в основному нирками.

Застосовують клофелін при гіпертонічній хворобі і гіпертензивних кризах 1. Призначають всередину і парентерально. Клофелін слід з обережністю

Мал. 14.11. Основна спрямованість дії гіпотензивних засобів центральної дії # 945; 2 - # 945; 2-адренорецепторів; I1 - I1 -імідазоліновий рецептор.

1 Клофелін застосовують також у вигляді очних крапель при лікуванні глаукоми. Він зменшує секрецію внутрішньоочної рідини і покращує її відтік. Миоза при цьому не виникає.

застосовувати зі снодійними препаратами наркотичного типу, психотропними засобами пригнічувала дії, етиловим спиртом, так як можливо потенціювання їх центральних ефектів. Клофелін підвищує апетит, знижує секреторну активність слинних залоз (виникає сухість у роті) і залоз шлунка. Можливий запор. Клофелін затримує в організмі іони натрію і воду, тому його часто комбінують з сечогінними засобами. При припиненні лікування клофеліном дозу необхідно знижувати поступово, щоб уникнути синдрому відміни (гіпертензивний криз, безсоння та ін.).

Створена трансдермальна форма клофеліну, що діє при одноразовому застосуванні протягом 1 тижня.

Аналогічний клофеліну препарат гуанфацин (ЕСТУЛІК) викликає більш тривалий ефект. t1 / 2 = 12-24 год. Призначають його 1 раз на добу.

Синтезовані препарати, які є переважними агоністами імідазолінових I1-рецепторів, до яких відноситься моксонідин (фізіотекс). Він має виражену гіпотензивну активність. Знижує артеріальний тиск за рахунок зменшення загального периферичного опору, зниження продукції реніну, а також зниження роботи серця. У моксонидина відсутня седативну дію, типове для клофеліну та метилдофи. Призначають зазвичай 1 раз на добу. Основний побічний ефект - сухість у роті.

До цієї ж групи належить рилменідин.

До речовин, що впливає на центральні механізми регуляції артеріального тиску, відносять і метилдофу (метилдопа, альдомет, допегит). Метилдофа перетворюється в # 945; -метілнорадреналін, який стимулює постсинаптичні # 945; 2-адренорецептори в ЦНС, пригнічуючи активність нейронів, що регулюють рівень артеріального тиску. Вплив препарату на ЦНС проявляється також седативну дію і сонливістю.

Гіпотензія при тривалому введенні метилдофи пов'язана в основному зі зниженням загального периферичного опору судин, хоча при первісному введенні препарату зменшується і серцевий викид.

При введенні всередину всмоктується менше 20% препарату. Ефект настає через 4 6 год і триває до 1 сут. При необхідності метилдофу вводять внутрішньовенно. Звикання виникає рідко. Незмінена речовина і продукти його перетворення виводяться нирками.

Переноситься метилдофа зазвичай добре. Однак можливі різні побічні ефекти. Про угнетающем вплив на ЦНС згадувалося вище. Іноді виникають депресія, паркінсонізм. Ортостатичний колапс спостерігається рідше, ніж при застосуванні октадина і тим більше ганглиоблокаторов. Бувають диспепсичні розлади, сухість у роті, затримка в організмі іонів натрію і води, шкірні висипання, іноді імпотенція, рідко агранулоцитоз, тромбоцитопенія, гемолітична анемія.

Як уже зазначалося, симпатична іннервація може бути блокована і в своїй периферійній частині - на рівні гангліїв, закінчень постгангліонарних волокон і блокатори, тобто за допомогою гангліоблокаторів, симпатолітиків і адреноблокаторів.

Гангліоблокуючі кошти (пентамін, бензогексоній та ін.) - це ефективні гіпотензивні речовини, проте в даний час вони втратили свою значимість в якості лікарських засобів, що застосовуються при лікуванні гіпертонічної хвороби. Це пояснюється тим, що гангліоблокатори не володіють виборчим впливом тільки на симпатичні ганглії, а блокують одночасно і парасимпатичні ганглії. Останнє проявляється низкою несприятливих побічних ефектів. Так, в резуль- таті гноблення парасимпатических гангліїв нерідко відзначається зниження тонусу кишечника з розвитком запору, а у важких випадках розвивається непрохідність кишечника. Можуть виникати зниження тонусу м'язів сечового міхура, порушення акомодації,

сухість слизової оболонки порожнини рота. Крім того, типовим ускладненням при застосуванні гангліоблокаторів, пов'язаних з пригніченням симпатичних гангліїв і порушенням компенсаторних реакцій, є ортостатичнагіпотензія. До цих речовин відносно швидко розвивається звикання (докладніше див. У розділі 3; 3.4).

Гангліоблокатори застосовують головним чином для керованої гіпотензії при проведенні хірургічних операцій. Для цих цілей використовують переважно препарати короткої дії (гігроній, арфонад). Крім того, гангліоблокатори можуть бути використані при гіпертензивних кризах (так як вони мають коротку латентним періодом і вираженим гіпотензивним ефектом), а також при набряку легенів і набряку мозку.

Для лікування гіпертонічної хвороби іноді застосовують симпатолитики, які вибірково вимикають адренергическую іннервацію (див. Розділ 4; 4.3). Вони блокують еферентні імпульси на рівні периферичних адренергічних закінчень, виснажуючи в них запаси медіатора норадреналіну. Це веде до зниження і роботи серця, і тонусу периферичних судин. До найбільш активним симпатолітиками, що викликає стійке зниження артеріального тиску, відносяться октадин і резерпін. У резерпина, що є також антипсихотическим засобом, є і центральний компонент дії (седативну дію). Октадин в ЦНС не проникає. Для обох симпатолітиків характерний значний латентний період. Після їх ентерального введення макси- мального зниження артеріального тиску розвивається через 1-3 дні і пізніше. Якщо гангліоблокірующіе засоби діють не більше декількох годин, то для симпатолітиків тривалість гіпотензії вимірюється днями. Після припинення прийому октадина і резерпіну вихідний (високий) рівень артеріального тиску відновлюється через 1-3 тижнів. Із шлунково-кишкового тракту обидва препарати всмоктуються відносно добре. Звикання до них майже не виникає. Однак обидва препарати викликають багато побічних ефектів (див. Розділ 4), які обмежують їх застосування.

З речовин, що блокують адренорецептори (див. Розділ 4; 4.2), найбільшу увагу привертають # 946; адреноблокатори. Їх гіпотензивну дію включає ряд компонентів. Вони знижують серцевий викид, а при систематичному призначення знижують і загальний периферичний опір судин. # 946; -Адреноблокатори пригнічують пресинаптичні # 946; 2-адренорецептори (усувають їх стимулюючий вплив на вивільнення норадреналіну), а також зменшують виділення реніну (блок # 946; 1 -адренорецепторів). Крім того, їх гіпотензивну дію пов'язують з гнітючим впливом на центральну нервову систему (схема 14.4).

При тривалому застосуванні # 946; -адреноблокаторов настає виразне зниження артеріального тиску. У зв'язку з цим одним з показань до їх застосування є гіпертонічна хвороба. Слід мати на увазі наявність препаратів з різним спектром дії: неизбирательного (анаприлін; блокує # 946; 1 - і # 946; 2-адренорецептори) і виборчого (переважного) дії (талинолол, метопролол, атенолол; блокують головним чином # 946; 1 -адренорецептори), а також блокаторів, що володіють одночасно # 946; - і а-адреноблокуючою активністю (лабеталол).

від # 946; -адреноблокаторов, детально представлених в розділі 4.2, істотно відрізняється лабеталол (трандат). невибіркову # 946; -адреноблокирующими дію поєднується у нього з # 945; -адреноблокирующими (в співвідношенні приблизно 3: 1). При одноразовому введенні лабеталол зменшує загальний периферичний опір і знижує артеріальний тиск без істотного впливу на серцевий викид (чим відрізняється від # 946; -адреноблокаторов). При тривалому застосуванні препарат зменшує також частоту серцевих скорочень, попереджає підвищення серцевого викиду при фізичному і психоемоційному навантаженні. Зменшує продукцію реніну. Лабеталол можна застосовувати при раз-

Схема 14.4. Дія # 946; -адреноблокаторов на серцево-судинну систему.

них стадіях гіпертонічної хвороби. Вводять його всередину і іноді внутрішньовенно (при гіпертонічних кризах). З побічних ефектів відзначаються запаморочення, ортостатична гіпотензія, можлива імпотенція.

До адреноблокаторам змішаного типу дії відноситься також карведилол (ділатренд; див. Розділ 4.2.3).

Разом з тим створені # 945; адреноблокатори, які блокують переважно постсинаптические # 945; 1 -адренорецептори, практично не впливаючи на пресинаптичні # 945; 2-адренорецептори (наприклад, празозин). При дії празозину в адренергічних синапсах зберігається механізм зворотного негативного зв'язку і не відбувається надмірного вивільнення норадреналіну (виражена тахікардія не виникає). Гіпотензивний ефект празозину пов'язаний зі зниженням загального периферичного опору, обумовленим розширенням резистивних судин (він менше впливає на ємнісні судини). Секрецію реніну не підвищує.

Празозин добре всмоктується з кишечника. Максимальний ефект розвивається через 4-5 год і зберігається близько 10 год. Іноді розвиток гіпотензивної ефекту затримується. Празозин виділяється в основному кишечником у вигляді метаболітів.

Застосовують цей препарат при гіпертонічній хворобі, серцевій недостатності, а також при доброякісної гіперплазії передміхурової залози (див. Розділ 4.2.1). Можливі побічні ефекти: головний біль, серцебиття, сонливість, ортостатична гіпотензія, запаморочення; може затримувати в тканинах воду.

До # 945; 1-адреноблокатори відноситься також доксазозин (кардура), що перевершує празозин по тривалості гіпотензивного ефекту (для празозину t1 / 2

2-3 ч, а для доксазозину