комбінована хіміотерапія

Застосування поєднання двох, рідше більшої кількості ХТП. як правило, з числа мають неоднаковий механізм антимікробної дії, у багатьох випадках при правильному призначенні надає різнобічну і тому більш повноцінне і активна дія. Наприклад, при стафілококових інфекціях спостерігається висока терапевтична активність поєднання еритроміцину (або олеандомицина фосфату) з одним з препаратів нитрофурана або фузидин зрифампіцином.

Крім того, при призначенні комбінованої хіміотерапііменьше ймовірність розвитку лікарської стійкості збудника. Зважаючи на це комбінована хіміотерапія з кожним роком набуває все більшого поширення. Однак неправильне призначення сполучень ХТП може бути більш небезпечним, ніж монотерапія, через можливість підсумовування токсичної дії препаратів, більш частого і різкого розвитку дисбактеріозу, супер-інфекцій і т. Д. Тому, підбираючи поєднання ХТП, необхідно забезпечувати безпеку призначається комбінації для даного хворого і відсутність негативного взаємовпливу її компонентів.

При комбінованої терапії спостерігаються різні типи дії поєднань ХТП.

Сінергідное дію - підвищення активності поєднання в порівнянні з сумою дії його компонентів, незалежно від ступеня активності кожного, хто входить в поєднання препарату. Причини синергидного дії ХТП різноманітні, хоча досліджені недостатньо.

Наприклад, дія одного препарату на оболонку клітини може полегшити і підвищити прохідність другого компонента всередину клітини, забезпечуючи більш активну дію. При септичному підгострому ендокардиті кокковой етіології спостерігається активний лікувальний дію поєднань бензіліеніцілліна (особливо ампіциліну) з гентаміцину сульфатом або канаміцин.

Досить поширене комбіноване призначення різних протитуберкульозних препаратів, наприклад ізоніазиду з стрептоміцину сульфатом. Ізоніазид значно швидше проникає в клітини збудника, ніж стрептоміцину сульфат, а в результаті їх спільної дії збільшується проходження в клітини і стрептоміцину сульфату. Одночасно послаблюється формування стійкості збудників.

В інших випадках обидва сінергідного діючих препарату впливають на один і той же структурний елемент або фізіологічний процес в мікробних клітинах, але їх дія по-різному щодо різних ланок одного і того ж біохімічного процесу. В результаті відбувається посилення дії поєднання препаратів. Прикладом є комбінований препарат сульфатон (бісептол): поєднання триметоприма з сульфаніламідними препаратами. Якщо обидва компонента діють бактеріостатично, то комбінація їх може надавати бактерицидну дію.

Яскравим прикладом синергидного дії є комбінації одного з пеніцілліназоустойчівих напівсинтетичних пеніцилінів (оксациліну натрієвої солі або діклоксаціллін натрієвої солі) з ампіциліном (наприклад, ампіокс).

Комбінована терапія сінергідного діючими поєднаннями ефективна при багатьох, особливо слабо піддаються монотерапії, інфекціях: бруцеллезе, туберкульозі, стафілококових, ентерококових, синьогнійної, протейних і інших, зокрема при септичному підгострому ендокардиті, важких формах стафілококової пневмонії, сепсисі, перитоніті і ряді гнійних процесів.

Синергізм іноді дозволяє використовувати в лікувальних цілях поєднання навіть малоактивних речовин. Так, поліміксини і сульфаніламідні препарати не надають помітного дії при протейной інфекції, але поєднання цих препаратів активно пригнічують багато штамів протея і роблять значний терапевтичну дію при викликаються ними інфекціях (Б. Я. Падалка і співавт. 1963).

Сінергідное дія може спостерігатися і при поєднанні ХТП з імунними препаратами (сироватки, вакцини та ін.), Бактеріофагами, біостимуляторами та іншими лікарськими засобами, що не проявляють прямого антимікробної дії. При подібному біологічному синергизме ХТП може безпосередньо впливати на збудника, а другий, наприклад імунний препарат або біостимулятор, підвищувати опірність організму, що посилює дію поєднання. Таке комбіноване лікування часто сприяє більш швидкому і повному знищенню збудника.

Явища синергізму мають велике практичне значення. У деяких випадках, коли збудник (наприклад, синьогнійна паличка або протей) стійкий до всіх наявних ХТП, вдається встановити відповідні для лікування поєднання.

Антагоністичну дію - зменшення активності поєднання препаратів у порівнянні з дією кожного з його компонентів. У літературі нерідко розглядають поєднання бактерицидних препаратів з бактеріостатичними як антагоністично діє. Однак в наших спостереженнях це не підтвердилося, і майже всі такі поєднання надавали тільки суммационного, а іноді навіть сінергідное дію. Антагонізм спостерігається в рідкісних випадках і виражений досить слабко.

Л. Мошон (1961) також зазначає, що антагоністичне дію таких поєднань в умовах організму хворого спостерігається рідко.

І. А. Кассирский і співавт. (1953) і К. В. Бунін (1958) вважають, що антагоністичне дію поєднань, зокрема бензил- пеніциліну з бактеріостатичними антибіотиками, в основному спостерігається тільки в лабораторних умовах.

А. Ф. Білібін (1964) пише, що клініцисти ще не могли підтвердити можливість негативного впливу явищ антагонізму ХТП в лікуванні хворих.

Явища синергізму і антагонізму ХТП не є строго закономірними і обов'язковими для певних поєднань. Відзначають видо- і штаммоспеціфічность певних сполучень. Так, наприклад, сінергідное дію поліміксину М сульфату з сульфаніламідамиспостерігається переважно до протею, але не всіх штамів (штаммоспеціфічность), рідше до сінегноіной паличці, але не до стафілококу або ешерихій (видоспецифичность).

Відомо також і сумарна дія поєднань, при якому активність комбінації препаратів дорівнює сумі дії її компонентів.

Важливою позитивною особливістю комбінованої хіміотерапії є часто спостерігається гальмування розвитку лікарської стійкості збудників до компонентів поєднання. Але при цьому обов'язкова умова - застосування препаратів з різним механізмом дії, що затримує адаптацію до них збудника. Гальмування розвитку стійкості не спостерігається при відсутності чутливості збудника хоча б до одного з компонентів поєднання. Вибір оптимальних компонентів поєднання з цієї причини пов'язаний з чутливістю збудника.

Через гальмування розвитку лікарської стійкості комбіновану хіміотерапію особливо рекомендують при тривалому лікуванні хворих: при септичному підгострому ендокардиті, фурункульозі і деяких інших формах стафілококової хвороби, туберкульозі, бруцельозі, хронічному остеомієліті, пієлонефриті. У таких випадках слід призначати також протівокандідозной середовищ-ство, з огляду на можливість розмноження грибів роду Candida в ослабленому організмі хворого в результаті різкого придушення нормальної мікрофлори декількома різному діють ХТП.

Сполучення ХТП рекомендують при захворюваннях, збудники яких швидко набувають стійкості, а також при призначенні препаратів, до яких швидко розвивається стійкість (еритроміцину фосфат, еритроміцину підстава, олеандомицина фосфат, стрептоміцину сульфат, рифаміцин, кислота налидиксовая - невиграмон, препарати фузидієвої кислоти).

Ці препарати слід комбінувати з іншими, обов'язково активно діють на збудника.

Наступною особливістю комбінованої хіміотерапії є її ефективність при змішаних інфекціях (інфекції в травному каналі, сечових органах, інфіковані рани, в тому числі опікові, хронічний остеомієліт). Правда, препарати широкого спектру дії можуть придушити розвиток бактерій декількох видів, але, з огляду на часту до них стійкість, при змішаних інфекціях бажано призначати комбінації з декількох ХТП, що мають широкий спектр дії.

Сполучення ХТП рекомендують і на початку курсу лікування важких, лихоманить хворих, коли важливе значення має ранній початок специфічного впливу на збудника, ще до визначення етіології інфекції і лікарської чутливості збудника. Ранній початок лікування особливо бажано у ма-ких дітей. Іноді лікування починають поєднанням двох новіших препаратів (препарати резерву), до яких збудники ще мало стійкі. Іноді застосовують поєднання двох препаратів з Однотипним механізмом дії, але з неоднаковою токсичністю, що зменшує їх негативний токсичну дію.

Призначаючи поєднання ХТП, слід пам'ятати про неприпустимість комбінування препаратів з перехресною стійкістю, з однотипним механізмом токсичної дії, несумісних.

Комбінована хіміотерапія не вільна і від ряду недоліків. Зазвичай поєднання більш активно пригнічують не лише збудників інфекцій, але і нормальну мікрофлору організму, що сприяє більш легкому розвитку дисбактеріозу і суперінфекцій, включаючи кандидоз. Тому при комбінованій хіміотерапії слід застосовувати препарати, що сприяють нормалізації мікрофлори, в першу чергу в кишках: колибактерин, біфідумбактерин, біфікол, ацидофільні продукти, лактобаціллін і інші, а також полівітамінні препарати через можливість порушення вітамінного балансу.

Невдало складені комбінації можуть викликати підсумовування і, отже, посилення токсичної дії їх компонентів. Так, поєднання двох ототоксических антибіотиків навіть при малих дозах можуть призвести до погіршення слуху або рівноваги. Можливо також підсумовування токсичної дії препаратів на печінку (тетрацикліни і рифаміцин, фузидин-натрій), нирки (мономіцин, канаміцин, цепорин, поліміксини, препарати амфотерицину), кровотворні (сульфаніламіди, ристомицина сульфат, левоміцетин та ін.) Та інші органи.

В окремих випадках при комбінованої терапії відзначається уповільнене виведення деяких препаратів з організму, наприклад виділення з сечею стрептоміцину сульфату при введенні його спільно з ПАСК-натрієм або ізоніазидом (тубазидом). Часто відзначається неоднакова прохідність окремих компонентів поєднання в різні тканини і органи, неоднакова швидкість їх всмоктування і ін.

Клінічні наблюденіяпоказивают, що зловживання комбінованої хіміотерапією, шаблонне призначення хворим з різними інфекціями одного і того ж «улюбленого» лікарем поєднання препаратів призводить до небажаних наслідків. Наприклад, хворим призначають бензилпеніцилін в поєднанні зі стрептоміцином, хоча до обох цих антибіотиків більшість патогенних бактерій вже високоустойчіви. При призначенні такої комбінації стійкість збудника визначають далеко не завжди, вводять її довго, але неефективно, а це замість лікувального ефекту призводить до ослаблення слуху.

Більшість що випускаються промисловістю, переважно зарубіжної, фіксованих поєднань антибіотиків, за рідкісними винятками (бісептол - бактрим, ампіокс), складені недостатньо обґрунтовано. Тому широке застосування стандартних комбінацій антибіотиків небажано. Так, наприклад, комбінований препарат сігмаміцін (олететрін, тетраолеан) ще широко застосовується при різних інфекціях, зазвичай без визначення чутливості до його компонентів. Але дуже часто збудники цих інфекцій стійкі до основного з компонентів сігмаміцін - тетрацикліну, що зустрічається у важких хворих, яким частіше і призначають сігмаміцін і його варіанти. Тому застосування цього препарату нерідко неефективно, тим більше що входить до його складу олеандомицина .фосфат діє тільки на кокковую флору. Таким чином, склад сігмаміцін і його варіантів не є раціональним, і в ряді випадків призначення одного олеандомицина фосфату, але в достатній дозуванні надає більш ефективну дію. В даний час в США, Німеччині та деяких інших країнах сігмаміцін і його варіанти вже не застосовують.

На VII Міжнародному конгресі з хіміотерапії (1971) вказувалося на необхідність заборони багатьох комбінованих препаратів фіксованого складу, оскільки вони нерідко сприяють появі стійких збудників, а також розвитку лікарської алергії.

Комбіновану хіміотерапію слід застосовувати переважно при необхідності максимального впливу на збудника і зазвичай не більше 5-7, рідше 10-12 днів. Лише в окремих випадках, наприклад при септичному ендокардиті, туберкульозі, хронічному пієлонефриті і деяких інших хронічних захворюваннях, застосовують тривалу комбіновану терапію, але зазвичай окремими курсами, з інтервалами між ними не менше 3-5 днів. При відсутності лікувального ефекту слід своєчасно перейти на інші препарати або їх поєднання. При гострих інфекціях це необхідно робити вже після 3-4 днів безуспішного лікування.

Часто можна спостерігати застосування поєднань 3-5 і більше ХТП, часто механічно нагромаджених, без урахування їх особливостей, що вкрай небажано. Основне при комбінованій хіміотерапії, як і при монотерапії, індивідуальне призначення препаратів.

Сполучення ХТП, найбільш ефективні при ряді поширених інфекцій, представлені в табл. 3.