Кф засобів для лікування захворювань в акушерстві та гінекології

До антагоністів ГнРГ відносяться цетрорелікс і ганірелікс. Вони є циклічними синтетичними декапептид і структурно розрізняються за амінокислотним складом, а внаслідок різних фармакокінетичних властивостей - і за тривалістю дії.

Механізм дії і фармакологічні ефекти

Цетрорелікс і ганірелікс конкурентно зв'язуються рецепторами ГнРГ на мембрані клітин гіпофіза і викликають залежне від дози гальмування секреції ЛГ і ФСГ гіпофізом. Пригнічення секреторної функції гіпофіза починається фактично відразу після введення ЛЗ без попереднього підвищення синтезу і секреції гонадотропінів. У цьому полягає відмінність дії цих ЛЗ від дії агоністів ГнРГ.

У жінок ЛЗ викликають затримку підйому рівня ЛГ і, отже, гальмують овуляцію.

Антогоністи ГнРГ при п / к введенні можуть викликати вивільнення гістаміну в місці ін'єкції, що обумовлює місцеві алергічні реакції.

Фармакокінетика

При п / к введенні цетрорелікса в одноразових дозах (від 250 мкг до 3 мг), так само як і при щоденному введенні протягом 14 днів, зазначається лінійна фармакокінетика. Максимальна концентрація становить 4,17-5,92 нг / мл, біодоступність - близько 85%. При п / к введенні ганірелікса максимальна концентрація в плазмі крові реєструється в перші години після одноразового введення 250 мкг і становить близько 15 нг / мл, біодоступність становить 91%.

Обсяг розподілу цетрорелікса становить 1,1 л / кг, 85% ЛЗ зв'язується з білками крові. При повторних введеннях ганірелікса в дозі 250 мкг / сут рівноважна концентрація досягається протягом 2- 3 днів і становить близько 600 мкг / мл. Ганірелікс не зв'язується з білками плазми крові. Метаболізм ЛЗ здійснюється шляхом гідролізу пептидазами.

Загальний плазмовий і нирковий кліренс цетрорелікса становить відповідно 1,2 і 0,1 мл / хв / кг.

Період напіввиведення після п / к введення - 30 ч. Близько 4% ЛЗ виділяється в незміненому вигляді з сечею. Період напіввиведення ганірелікса становить приблизно 13 год, а загальний кліренс - 2,4 л / год. Препарат виводиться у вигляді метаболітів з калом (близько 75%) і в незміненому вигляді з сечею (близько 22%).

Місце в терапії

Цетрорелікс і ганірелікс використовують для запобігання передчасній овуляції при контрольованій стимуляції яєчників з наступним отриманням яйцеклітин в рамках допоміжних репродуктивних технологій. Лікування проводять під ультразвуковим контролем розмірів фолікулів і при регулярному визначенні рівня естрогенів в плазмі крові.

Цетрорелікс вводять п / к по 0,25 мг в нижню частину черевної стінки, в область навколо пупка (щоб уникнути появи місцевого подразнення при повторному щоденному введенні необхідно вибирати різні ділянки цієї області) 1 р / добу через кожні 24 год вранці або ввечері (якщо пропущено час чергового введення, ін'єкцію можна зробити в будь-який інший час доби). Лікування починають на 5-6-й день стимуляції яєчників гонадотропінами і продовжують протягом усього періоду лікування гонадотропінами, включаючи день настання овуляції.

Цетрорелікс в дозі 3 мг слід вводити одноразово на 7-й день стимуляції яєчників гонадотропінами (приблизно через 132-144 годин після початку проведення стимуляції). Після одноразового введення цетрорелікса в дозі 3 мг дію препарату триває не менше 4 днів. Якщо на 5-й день після введення цетрорелікса в дозі 3 мг зростання фолікулів не дозволяє провести індукцію овуляції, слід додатково вводити по 0,25 мг цетрорелікса 1 р / сут, включаючи день введення овуляторной дози хоріонічного гонадотропіну (ХГ).

Ганірелікс в дозі 250 мкг починають вводити на 6-й день стимуляції рекомбінантним ФСГ в рамках контрольованої стимуляції яєчників, яка може бути розпочато на 2-й або 3-й день менструального (менструальноподобного) циклу. Індивідуальним критерієм призначення ганірелікса є досягнення найбільш великими фолікулами діаметра 14 мм.

Ганірелікс слід вводити п / к. Ганірелікс і препарати ФСГ повинні вводитися приблизно в один і той же час. ЛЗ не можна змішувати в одному шприці, і для їх введення необхідно вибирати різні ділянки тіла.

Щоденне застосування ганірелікса має тривати до моменту утворення достатньої кількості преовуляторних фолікулів. Середня тривалість застосування ганірелікса становить 5 днів. Остаточне дозрівання фолікулів може бути ініційовано шляхом введення ХГ.

Інтервал між ін'єкціями ганірелікса, як і час між останньою його ін'єкцією і ін'єкцією ХГ, не повинен перевищувати 30 год, інакше можливе передчасне досягнення максимальної секреції ЛГ. Таким чином, при введенні ганірелікса вранці його застосування повинно бути продовжено і в день індукції овуляції (введення ХГ). При введенні ганірелікса вечорами остання його ін'єкція повинна бути зроблена ввечері того дня, який передує індукції овуляції ХГ.

Побічні ефекти та застереження

Місцеві реакції: можливі слабкі і минущі почервоніння, свербіж, припухлість.

Системні реакції: можливі нудота, головний біль, запаморочення, слабкість, нездужання; в одиничних випадках сильне свербіння.

При стимуляції яєчників гонадотропінами може спостерігатися синдром гіперстимуляції яєчників, який характеризується болями внизу живота, набряком рук або ніг, утрудненням дихання, збільшенням маси тіла, зменшенням кількості сечі, проносом, нудотою, блювотою; синдром може мати загрозливі для життя наслідки. При застосуванні антагоністів ГнРГ ризик розвитку синдрому гіперстимуляції яєчників нижче, ніж при застосуванні агоністів ГнРГ.

З особливою обережністю слід призначати ці ЛЗ пацієнткам з симптомами алергії. Не рекомендується призначення пацієнткам з тяжкими алергічними реакціями, тому що клінічний досвід застосування антагоністів ГнРГ такими пацієнтками відсутня.

Протипоказання

Протипоказаннями до використання антагоністів ГнРГ є ниркова і печінкова недостатність, постменопауза, вагітність, лактація, підвищена чутливість до Цетрорелікс і ганіреліксу, манітол.

В.І. Кулаков, В.Н. Сєров