Інвазія, ангіогенез і метастазування пухлинних клітин

Інвазія, ангіогенез і метастазування пухлинних клітин - раку

Можна сказати, що ракові клітини в певній мірі не реагують на механізми, що контролюють ріст і розвиток нормальної тканини. При проліферації нормальної тканини безпосередній контакт клітини зі своїми сусідами зазвичай служить сигналом до припинення розмноження. Це контактне гальмування відсутній в пухлинних тканинах.

Одночасно ракові клітини стають локально інвазивними, хоча біохімічні основи цієї властивості досі чітко не виявлені. Пухлинні клітини часто демонструють знижену адгезивность в порівнянні з нормальними клітинами. Важливим моментом механізму інвазії є секреція певних ферментів. Деякі ферменти відіграють ключову роль в протеолизе внутрішньоклітинного матриксу, який завжди супроводжує інвазію ракових клітин. До таких ферментам належить сімейство матричних металопротеїназ (ММП), яке включає в себе колллагенази, желатинази і стромолізини.

Ці ферменти виводяться в неактивній формі. Наступний розрив сульфгідрильної групи і приєднання атома металу (найчастіше цинку) призводять до зміни конформації ферменту і переводять його в активний стан. Тканинні інгібітори металопротеїназ (ТІМП) припиняють дію цих ферментів. Деякі типи тканин спочатку мають підвищену стійкість до інвазії. Це, наприклад, компактна кісткова тканина, тканини великих судин і хрящова тканина. Імовірно здатність до інвазії у пухлинних клітин з'являється в результаті трансформації нормальних процесів реконструкції та відновлення здорових тканин. Проте на цей момент невідомо, які саме зміни генетичної структури ракових клітин відповідальні за інвазивний ріст.

У міру зростання пухлини вона виділяє в кров ангіогенние чинники, які стимулюють проростання пухлини кровоносними судинами і формування мережі капілярів. Судинна система кровопостачання пухлини може стати мішенню для різних видів протиракової терапії. Пухлина стимулює проліферацію ендотеліальних клітин, виділяючи ангіогенние цитокіни, такі як ендотеліальний фактор росту судин (ЕФРС), ТФР і фактори росту фібробластів. Ендотеліальні ж клітини в свою чергу можуть стимулювати ріст клітин пухлини. В одному грамі пухлинної тканини може перебувати до 10-20 млн ендотеліальних клітин, які не є неопластичними.

Антигени нормальних ендотеліальних клітин. включаючи і профакторов згортання крові, можуть бути розрегульований в активно проліферуючих під дією пухлини ендотеліальної тканини. На додаток до дії цитокінів, гіпоксія, що розвивається в мережі пухлинного кровопостачання, може стимулювати викиди ЕФРС і інших чинників. В ході ангіогенезу ендотеліальні клітини впроваджуються в строму пухлини, активно діляться там з утворенням зачатків нових капілярів, які потім розвиваються в судинну систему пухлини. Як і в разі інвазії пухлинних клітин, цей процес йде за участю продукуються ендотелієм ММП і їх природних інгібіторів.

При локальної інвазії раку пухлинні клітини можуть потрапляти в судинну систему і давати початок метастази. Послідовність подій при метастазуванні показана на малюнку. Поширення ракових клітин по лімфатичної системи, що особливо характерно при карцинома, відбувається при попаданні пухлинних клітин в лімфатичні протоки з подальшим осіданням їх в місцях розгалуження проток і в найближчих лімфатичних вузлах. Слідом за цим зазвичай відбувається інфільтрація пухлинними клітинами і віддалених лімфовузлів. Поширення через кров'яне русло проходить при проникненні ракових клітин в кровоносні судини поруч з місцем первинної локалізації пухлини або через грудні протоки. Підхоплені потоком крові ракові клітини потім захоплюються найближчими капілярними мережами, найчастіше мережами печінки і легенів, і осідають в них. При оцінці напрямків метастазування дуже важливо враховувати первинну локалізацію пухлини.

Наприклад, пухлини травного тракту зазвичай метастазують через ворітну вену в печінку. Пухлини також можуть метастазировать безпосередньо крізь прилеглі тканини. Так виникають в черевній порожнині новоутворення можуть дуже швидко розсіятися по всьому внутрибрюшинному простору, а клітини раку легені можуть мігрувати через плевру. Деякі пухлини метастазують в певні органи і тканини, інші - безсистемно. Саркоми, наприклад, майже завжди метастазують в легені, рак молочної залози вражає також тканини осьового скелета. Проте біологічних механізмів, що пояснюють таку вибірковість, поки не знайдено.

Регіональні лімфовузли можуть здійснювати бар'єрну функцію, запобігаючи поширенню метастазів за межі області первинної локалізації пухлини. До сих пір чітко не з'ясовано, яким чином і за рахунок яких специфічних імунних механізмів лімфатичні вузли створюють бар'єр на шляху поширення пухлини.

Проникаючи в кровоносне русло в районі первинної пухлини, ракові клітини потім можуть досягати інших органів і тканин. Для того щоб дати початок новим вогнищ пухлини, ці клітини на новому місці повинні, по-перше, проникнути в тканини через ендотелій капілярів, а по-друге, вижити при атаках місцевих імунних систем захисту, таких як фагоцитирующие клітини і так звані природні кілери ( ЄК).

Здатність до инвазирования і розселенню у віддалених органах і тканинах у різних видів пухлин сильно варіює. Ця здатність, мабуть, визначається ступенем експресії того ділянки геному, який і зумовлює злоякісний ріст клітин. Дійсно, з часом майже всі ракові пухлини накопичують все більше і більше генетичних змін в своїх клітинах і набувають здатності до інвазії і метастазування. Але навіть при клінічному виявленні пухлини метастази і інвазія можуть проявитися лише через кілька років. Типовим прикладом є карцинома низького ступеня злоякісності. Слід зазначити, що навіть однотипні види раку з однаковим ступенем диференційованості пухлинних клітин по-різному метастазують у різних хворих.

Все це говорить про необхідність пошуку молекулярних маркерів. які змогли б прогнозувати результат перебігу онкологічного захворювання більш точно, ніж діагностика за гістологічною типу пухлини (хоча останній метод в даний час є найбільш точним з усіх можливих). Крім того, навіть конкретна пухлина може бути в значній мірі гетерогенної і складатися з клітин, різних за своїм метастатичному потенціалу, що було показано на клонованих субпопуляція, виділених з однієї пухлини. Біологічні причини такої варіабельності в даний час невідомі.

Абсолютно ясно, що для успішного лікування онкологічних пацієнтів необхідно проводити масштабні дослідження в області знаходження механізмів тканинної інвазії, метастатичного росту і пошуку біологічних причин гетерогенності пухлин. Відсутність гомогенності в пухлинах, схожість пухлинних клітин зі здоровими клітинами породила її тканини, і відсутність чіткого одиничного критерію, за яким можна було б відрізнити ракову клітину від здорової, - все це разом означає, що наші міркування про протипухлинному імунітеті або про механізми дії лікарських цитостатических препаратів повинні прийматися з неабиякою часткою скептицизму, особливо якщо вони базуються на експериментах з гомогенними пухлинними культурами.