Інгібітори фосфодіестерази емпіричне застосування інгібіторів фосфодіестерази (іфде) групи

Емпіричне застосування інгібіторів фосфодіестерази (ІФДЕ) групи метилксантинів, кофеїну і теофіліну (розчинна форма - еуфілін), добре відомо, як і спазмолітиків з подібним же механізмом дії (папаверин, но-шпа та ін.). Суть їх дії полягає в продовженні часу існування вторинного внутрішньоклітинного медіатора - цАМФ, який дефосфорилюється ФЕД і перетворюється в аденозин. Останній частково дезамінується всередині клітини, а частково виходить з неї і впливає на спеціалізовані аденозинові рецептори тканин, надаючи досить складне фармакологічна дія (розширення дрібних коронарних і мозкових судин, артерій системи мікроциркуляції, підвищення тонусу бронхів, негативний інотропний ефект, зниження збудливості нейронів і т. п.). Роль аденозинових рецепторів в фізіологічної регуляції і в патогенезі порушень ряду функцій зараз піддається інтенсивному вивченню. Метилксантини не тільки затримують освіту аденозину з АМФ і цАМФ, а й блокують аденозинові рецептори.

Таким чином, ІФДЕ підсилюють і подовжують дію цАМФ, що утворюється в кардіоміоцитах і синусному вузлі в результаті активації аденілатциклази ендогенними А і НА, т. Е. Потенціюють симпатоадреналової системи, що реалізуються через гормонозалежні бета-АР. Фізіологічна дія цАМФ в клітинах гладеньких м'язів (судини, бронхи, порожнисті органи) за функціональною спрямованістю протилежно міокарду і супроводжується не активацією, а їх розслабленням. Одночасно (важливо при анафілактичний шок) гальмується вихід медіаторів алергії із стовбурових клітин і лейкоцитів.

Відповідно ІФДЕ мають складний спектром фармакологічної дії, спрямованість якого в цілісному організмі залежить від тканинної специфічності препаратів і, ймовірно, від різної чутливості ізоферментів ФДЕ до різних інгібіторів. Відмінності ці поки не знайшли задовільного пояснення. Кофеїн, як відомо, має слабку кардіостімулірующім дією, а активація їм сосудосуживающего центру і секреції А переважає над прямим спазмолітичну ефектом. Кардіотропну і спазмолітичні властивості досить яскраво виражені у еуфіліну, в зв'язку з чим він іноді використовується при лікуванні ОСН, що не супроводжується падінням артеріального тиску (серцева астма) і анафілактоїднихреакцій. Побічні ефекти еуфіліну пов'язані з відсутністю тканинної специфічності і добре знайомі клініцистам (тахікардія, аритмії, зменшення артеріального тиску, судоми). Розгляд групи ІФДЕ можна було б опустити, якби не отримання і впровадження в практику реаніматології в останні роки принципово нових ІФДЕ з явним переважанням позитивного інотропного дії над іншими властивостями. Число їх досить стрімко зростає.

Кардіотропну ІФДЕ, амринон (кордемкур), милринон, фе ноксімон, сулмазон, пімобендан і ін. Відносяться до похідних біпірідіна, бензимидазола і іншим хімічних класів. Найбільш вивчені в експерименті та клініці ампінон і милринон, на прикладі яких можна оцінити перспективність препаратів цієї групи в лікуванні шоку.

Механізм дії цих препаратів (і інших ІФДЕ групи) не обмежується пригніченням фосфодіестерази в кардіоміоцитах і збільшенням входу Са2 + в фазу збудження мембрани; за деякими даними вони підвищують спорідненість тропоніну до Са2 + і активують реаккумуляцію Са2 + саркоплазматической мережею і мітохондріями, т. е. збільшують і прискорюють обмін іонів кальцію в різні фази серцевого циклу. Останній феномен, можливо, зобов'язаний активації Са2 + АТФ-ази мембран, що здійснює зворотне захоплення іонів, необхідний для розслаблення кардіоміоцитів. Цей механізм дуже важливий для попередження накопичення іонів кальцію в цитоплазмі і перевантаження ними клітини з проявами кардіотоксичної дії надлишку Са2 + (підвищення автоматизму і поява гетеротопних вогнищ збудження, особливо у прикордонній з ішемічною зоні, роз'єднання окисного фосфорилювання, вихід лізосомальних ферментів).

Позитивне інотропну дію амринона і мілренола можна порівняти з дією бета ^ -адреноміметиків і перевершує серцеві глікозиди по силі і швидкості настання ефекту. Воно зберігається на тлі рефрактерності до гликозидам і бета- адреномиметикам, частково проявляється і на тлі бета-блокади. При внутрішньовенному введенні хворим з ОСН різного генезу амринон (він краще вивчений клінічно) швидко підвищує СІ, індекс ударної роботи лівого шлуночка, знижує КДДлж, тиск в легеневій артерії і правому передсерді, «заклинює тиск» в легеневих капілярах, ОПС. При цьому частота серцевих скорочень зазвичай не змінюється, як і середній АТ, 02-запит міокарда. Ефект препарату при введенні в вену розвивається через 5 хв і триває приблизно годину. Препарат добре резорбується і після внутрішньовенного введення може підтримуватися пероральним прийомом (наступ ефекту через дві години, тривалість 4-6 годин). Амринон володіє досить великою терапевтичною широтою, але при використанні у великих дозах може давати теофілін-подібні реакції (зменшення артеріального тиску, тахікардії, аритмії), викликати минущу тромбоціто- співу. Є відомості про високу ефективність амринона у хворих з ОСН різного генезу, однак досвід застосування препарату при шоці недостатній (Ward A. et al. 1983).

Застосування инотропной терапії ОСН є вимушеною і вельми відповідальний мірою. При недостатній результативності лікарської вазодилятации (є зараз визнаним методом лікування інфаркту міокарда та профілактики кар- Діогеном шоку) або при наявності до неї протипоказань (низький артеріальний тиск та тиску наповнення лівого передсердя) вдаються до інотропним засобів.

Якщо ж з їх допомогою відновити і утримати АТ і МОК не вдається, додатково призначають вазопресорні речовини (НА і ін.) Або замінюють інотропну засіб тим, яке при збільшенні темпу вливання надає вазопресорну дію (дофамін, добутамін). Стан функції серця та гемодинаміки, що призводить до необхідності вазопресорної терапії, говорить про значну ймовірність несприятливого прогнозу.

1. Раціональна фармакотерапія передбачає моніторний контроль за рівнем артеріального тиску, СІ (МОК), тиском в легеневій артерії, ЦВД, ЧСС і правильністю ритму серця.

2. Опорними критеріями гемодинаміки, в значній мірі свідчать про створення умов для відновлення і підтримки МОК на ефективному і безпечному (з мінімумом ймовірних ускладнень) рівні, є: підтримка АДср на рівні 75-85 мм рт. ст. (При АДср = 70 мм рт. Ст. Різко падає коронарна перфузія, посилюється ішемія міокарда та зростає зона некрозу); підтримання тиску в легеневій артерії на рівні 16-18 мм рт. ст. (При тиску понад 20 мм рт. Ст. І низькому МОК легко розвивається набряк легенів); підтримання ЧСС на рівні 80-100 в 1 хв (у 30-40% хворих з кардіогенний шоком розвивається брадикардія, що вимагає введення індивідуальних доз атропіну (0,4-0,8 мг), ЦВД - на рівні, що забезпечує достатній, але не надмірна венозний повернення - 10-15 мм вод. ст. МОК - по можливості вище 2,5 л / хв.

3. В процесі терапії ОСН раціональним вважається поєднання вазоділятаторних коштів з інотропним і зміна останніх в залежності від динаміки патологічного процесу і поточного стану кровообігу. Обгрунтування до вибору инотропного кошти випливають з їх приватної характеристики.

4. Поряд з терапією, спрямованої на відновлення порушених функцій системи кровообігу, використовуються засоби, що коригують електролітний, кислотно-лужний баланс, а також препарати, що покращують енергетичний обмін і сприяють відновленню структури серця.

Ефективність застосування і вазоділятаторних засобів (розвантаження серця) і, тим більше, інотропних і вазопресорних засобів має свої часові межі. Молоді постраждалі з шоком будь-якого (НЕ кардіогенного) генезу, у яких ОСН не пов'язана з тим або іншим органічним ураженням серця і має зазвичай тимчасовий характер, добре піддаються кардіотропну фармакотерапії і краще переносять її, в тому числі таке сильне кардіостімулірующее засіб, як изопротеренол, з збільшенням ЧСС при необхідності до 120-130 в хв. Після усунення ОСН в ході лікування шоку може постати питання про попередження її рецидиву в постшоковом періоді. Розвантажувальна терапія препаратами типу празозину або каптоприлом і застосування серцевих глікозидів (середній темп фази насичення) вважаються найбільш виправданими і безпечними. З тією ж метою на протязі 5-7 днів можуть використовуватися ІФДЕ типу амринона.

Найбільш важку проблему становить лікування і профілактика ОСН та кардіогенного шоку при інфаркті міокарда. Всі дослідники підкреслюють, що найбільші шанси на успіх має фармакотерапія, розпочата в перші 3-4 годин після появи перших симптомів інфаркту. Безуспішність фармакотерапії є показанням до застосування внутрішньоаортальної балонної контрапульсації або невідкладного хірургічного лікування. При лікарської терапії інотропним і особливо вазопресорної засобами виникає досить складний вузол про- Ілем. Посилення скорочувальної роботи серця і підвищення навантаження на уражений орган (зростання ОПС, тахікардія) - висока, але неминуча ціна такої терапії для серця. Разом з тим, зменшення МОК і діастолічного АТ супроводжується (при середньому АТ = 70 мм рт. Ст. І нижче) критичним погіршенням коронарного кровотоку, поглибленням гіпоксії і розширенням зони некрозу міокарда, а також іншими симптомами порушення функції системи кровообігу - перш за все розладами мозкового кровотоку і видільної функції нирок. Тому відновлення діастолічного АТ і МОК і утримання їх в оптимальних і безпечних кордонах покриває збільшення 02-за- проса міокарда при инотропной терапії і вимушеному введенні вазопрессоров, якщо ЧСС і АТ не перевершують названі вище критерії. У перші години інфаркту міокарда до формування зони незворотного пошкодження волокон у відповідь на введення інотропних засобів залучаються не тільки здорові ділянки лівого шлуночка, але почасти й пошкоджена тканина. При цьому формування вогнища некрозу може все ж прискорюватися, а його розміри рости за рахунок прикордонної зони.

Мистецтво кардіолога полягає у виборі й утриманні найбільш економного та раціонального режиму инотропной і вазопресорної терапії. Основна сократительная робота лівого шлуночка лягає все ж на здорові ділянки м'язи (а по закінченні 2-3 ч тільки на них), що веде до нерівномірності скорочень, а при надмірній стимуляції або значному зростанні ОПВ - до можливості утворення аневризми шлуночка, розриву стінки, відриву папілярного м'язу і інших тяжких наслідків. Саме тому у всіх випадках, де стан гемодинаміки дозволяє це зробити, перевага віддається сьогодні розвантажувального лікування вазодилятаторами і діуретиками швидкої дії, а при необхідності - їх поєднанню з правильно обраними і точно дозованим інотропним препаратами (Geddes J. et al. 1978; Lollegen H. et al. 1987; Balakumara K. Hugenholtz PG 1986; Resnkov 1. 1983).