І антитиреоїдні кошти - студопедія

А Давид постарів, увійшов у літа, І покривали його одежами, та не було йому зігрітися.

Третя книга Царств, 1: 1

Щитовидна залоза - невеликий залозистий орган (розмір якого не перевищує 2 нігтьових фаланг великого пальця руки людини), розташовується на поверхні щитовидного хряща гортані. Основу щитовидної залози складають фолікули. Фолікул являє собою групу ендокринних клітин, основна функція яких полягає в секреції тиреоїдних гормонів - тироксину (Т4) і трийодтироніну (Т3). Усередині фолікулів розташовується колоїд - основний субстрат для синтезу і депонування тиреоїдних гормонів. За межами фолікулів лежать С-клітини, основна роль яких полягає в секреції Тиреокальцитонін - гормону, що регулює кальцієво-фосфорний обмін.

У цій лекції ми зупинимося тільки на фармакологічної регуляції функції фолікулів щитовидної залози. Фармакологія Тиреокальцитонін буде розглянута в лекції, присвяченій обміну кальцію і фосфатів.

Фізіологічна функцій щитовидної залози. Гормони щитовидної залози Т3 і Т4 є похідне йодованої амінокислоти тирозину, в якому йод становить »59 і 65% молекулярної маси гормону відповідно. Синтез гормонів і їх виділення в організмі протікає в кілька етапів (див. Схему 1):

Схема 1. Синтез і секреція тиреоїдних гормонов.HOI - гіпойодная кислота, E-OI - фермент-пов'язаний гіпойодат, ТГ - тиреоглобулін, МІТ - монойодтірозіна, ДІТ - дийодтирозин, Т3 - трийодтиронін, Т4 - тироксин. Цифрами на схемі показані основні етапи синтезу гормонів: 1 - захоплення йоду в епітелій фолікулів, 2 - органіфікації йоду і синтез йодтірозінов, 3 - конденсація залишків йодтірозінов в молекулах тиреоглобуліну, 4 - виділення гормонів з колоїду фолікулів, їх протеолітичну звільнення з тиреоглобуліну і секреція в кров.

1. Захоплення йоду. Загальна кількість йоду в організмі людини »30-50 мг з яких 1/5 знаходиться в тканинах щитовидної залози. Йод надходить в організм з їжею і водою у вигляді йодидів (I -), поглинання яких відбувається, в основному, в тонкому кишечнику. У крові концентрація иодидов знаходиться на рівні 0,2-0,4 мкг / дл, тоді як його концентрація в тканині щитовидної залози становить 600 мкг / г маси, тобто більш ніж в 100 разів перевищує плазмову концентрацію иодидов. Проте аніони йоду швидко захоплюються клітинами щитовидної залози за допомогою спеціального іодідним насоса (раюота якого тісно пов'язана з функціонуванням Na + / K + -АТФази). Робота даного насоса стимулюється тиреотропним гормоном гіпофіза. Подібний іодідний насос виявлений також в шкірі, слинних залозах, слизовій шлунка та кишечника, молочних залозах і плаценті, але в цих органах він не здатний стимулюватися ТТГ.

2. органіфікації йоду. Даний процес протікає в цитоплазмі ендокринних клітин щитовидної залози з яких утворена стінка фолікула. Процес органіфікації йоду складається з 2 незалежних реакцій. В рибосомах клітини відбувається синтез тиреоглобуліну - глікопротеїну з молекулярною масою »660 кДа, що містить близько 10% полісахариду і 115 залишків тирозину. У цитоплазмі клітини всосавшийся йодид піддається відновленню ферментом йодпероксідазой. До теперішнього часу остаточні продукти цієї реакції не встановлені. Вважають, що ними є іон йодином (I +), гіпойодная кислота (HOI) і фермент-пов'язаний гіпойодат (E-OI). Після утворення цих активних форм йоду йодпероксідаза включає їх в молекули тирозинових залишків тиреоглобуліну. При цьому утворюються монойодтірозіна (МІТ) і дійодтірозіна (ДІТ) - залишки тирозину, йодовані в 3 або 3-, 5- положеннях відповідно, а тиреоглобулін виділяється клітиною всередину фолікула в колоїд.

3. Конденсація. Після утворення МІТ і ДІТ конформація молекули тиреоглобуліну змінюється таким чином, щоб відбулося зближення гідроксилу фенильного кільця одного залишку з метиленовим містком фенілу іншого йодтірозінов. Це призводить до спонтанної конденсації молекул. Якщо в конденсацію вступають моно- і дийодтирозин утворюється трийодтиронін (МІТ + ДІТ = Т3), а якщо конденсуються 2 молекули дийодтирозина утворюється тироксин (ДІТ + ДІТ = Т4). В процесі конденсації утворюється зазвичай в 5 разів більше Т4. ніж Т3 і ставлення Т4 / Т3 всередині тиреоглобуліну становить приблизно 5: 1.

4. Виділення гормонів. Иодированная і конденсований тиреоглобулін зберігається в колоїді щитовидної залози. При необхідності краплі колоїду шляхом ендоцитозу (резорбції) захоплюються клітинами фолікула і в їх цитоплазмі зливаються з лізосомами. Ферменти лізосом виконують протеоліз тиреоглобуліну і виділяють Т3 і Т4 з нього. Вільні Т3 і Т4 секретуються в кров. Крім тиреоїдних гормонів при протеолизе тиреоглобуліну утворюється невелика кількість вільних молекул МІТ і ДІТ. Ці молекули піддаються дейодування і потім вільний йод знову включається в процес органіфікації, а залишки тирозину - в синтез тиреоглобуліну.

Робота щитовидної залози знаходиться під контролем гіпоталамуса і гіпофіза. Гіпоталамічні нейрони виробляють тиреоліберином, який зв'язується з рецепторами на поверхні аденогипофиза і через аденілатциклазу (цАМФ-залежний шлях) стимулює синтез і секрецію ТТГ. Тіреостатіна гіпоталамус не виробляє. Його роль виконують частково соматостатин (який синтезується в гіпоталамусі), допамін і кортикостероїди. ТТГ впливає на специфічні рецептори, розташовані на поверхні клітин фолікулів щитовидної залози і через фосфоліпазу С (IP3 / DAG-залежний шлях) стимулює зростання фолікулів, резорбцію колоїду, виділення Т3 і Т4. підсилює васкуляризацию (зростання судин) залози.

Секреція щитовидною залозою Т3 і Т4 призводить до того, що ці гормони зв'язуються з рецепторами гіпофіза і гіпоталамуса і за механізмом негативного зворотного зв'язку гальмують синтез і секрецію тиреоліберином і ТТГ.

За добу щитовидна залоза здорової людини секретує »70-90 мкг Т4 і» 5-10 мкг Т3 (співвідношення Т4 / Т3 = 15: 1). Однак, в подальшому в тканинах оргнізму Т4 піддається «периферичної конверсії». Основними ферментами, які забезпечують конверсію Т4 є дейодази. В даний час виявлено 3 типи дейодаз:

· D1-тип - 5'-дейодаза печінки, нирок і щитовидної залози. Цей фермент забезпечує видалення йоду в 5 'положенні зовнішнього кільця Т4 і перетворення його в Т3. Процес протікає в плазмі крові. Даний фермент є регульованим і має відносно низьку спорідненість до тироксину.

· D2-тип - 5'-дейодаза мозку, серця і скелетних м'язів. Вона забезпечує конверсію Т4 в Т3 всередині клітини. Цей фермент є нерегульованим і його активність залежить лише від наявності в клітці продукту реакції (при зниженні рівня Т3 активність ферменту різко зростає). Має дуже високу спорідненість до Т4.

· D3-тип - 5-дейодаза, забезпечує дейодирование внутрішнього кільця Т4. При цьому утворюється неактивний зворотний або реверсний Т3 (rT3). Фермент локалізується в клітинах плаценти, шкіри і мозку і забезпечує їх захист від надлишку Т4 при гіпертиреозі.

Т.ч. метаболізм Т4 включає в себе перетворення близько 50% гормону в неактивний rT3 (фермент D3), близько 30% в Т3 (ферменти D1 і D2). Решта »20% Т4 піддаються мінорному метаболізму до неактивних компонентів шляхом кон'югації в печінці.

Фармакологічна регуляція функції щитовидної залози. Проблема корекції зниженої функції щитовидної залози в даний час вирішується 2 принциповими шляхами:

1. Якщо гормонсекретірующей можливості залози збережені, то дефіцит Т3 і Т4 можна заповнити вводячи в організм малі дози иодидов. При цьому вони будуть стимулювати продукцію власних тиреоїдних гормонів.

2. Якщо гормонсекретірующей функція щитовидної залози втрачена, внаслідок її аутоімунного, радіаційного, інфекційного, механічного або іншого ушкодження, то вдаються до замісної гормональної терапії штучними гормонами щитовидної залози.

Значно складніша проблема фармакологічної корекції патологічно підвищеній функції щитовидної залози. Основні підходи до вирішення цієї проблеми викладені в таблиці 1.

Таблиця 1. Фармакологічні підходи до корекції патологічно підвищеній функції щитовидної залози.