гранулювання гранулювання

Гранулювання - процес перетворення порошкоподібного матеріалу в зерна певної величини.

Грануляція необхідна для поліпшення сипучості таблетіруе- мій маси і запобігання її розшаровування. Існуючі в даний час способи грануляції поділяються на такі основні типи:

0 суха грануляція;

0 волога грануляція (гранулювання продавлювання);

0 структурна грануляція.

Сухе гранулювання є стиснення сухого продукту, формування пластини або брикету, який потім подрібнюється в гранули потрібного розміру.

При сухому гранулювання частки компактіруютея (ущільнюються) в точках контакту, потім деякі з них руйнуються на більш дрібні, які заповнюють пори між частинками, сприяючи подальшому ущільнення пресованої маси.

У тих випадках, коли лікарські речовини в присутності води або ж під час сушки вступають в хімічні реакції або піддаються фізичним змінам (плавлення, розм'якшення, зміна кольору) використовують сухе гранулювання.

В даний час при сухому гранулювання, в разі недостатньої міцності гранул, до складу пресованої маси порошків вводять сухі зв'язуючі речовини (мікрокристалічна целюлоза, поліетиленоксид), що забезпечують під тиском зчеплення частинок як гідрофільних, так і гідрофобних речовин.

Звичайне сухе гранулювання проводиться на горизонтальних механічних валках, що стискаються пружинами або гідравлічним поршнем. При цьому грануліруемая маса пропускається між валками у вигляді безперервної смуги, яка потім подрібнюється і проходять крізь перфоровану пластину з необхідним розміром отворів.

Сухе гранулювання у фармацевтичній промисловості проводиться за допомогою гранулятов типу 3027 (Маріупольський ЗТО).

Вологий метод гранулювання - протирання вологої маси через перфоровану поверхню з метою ущільнення порошку і отримання рівномірних гранул-зерен, що володіють хорошою сипучістю. Цим же методом обробляють порошки, які мають погану сипкість і недостатню здатність до зчеплення між частинками.

Стадія вологого гранулювання включає наступні операції: подрібнення; змішування порошків; зволоження порошків розчином в'яжучих речовин і перемішування; гранулювання вологої маси; сушка вологих гранул; обробка сухих гранул.

Подрібнення лікарської субстанції використовується для досягнення однорідності змішування, усунення великих агрегатів в

склеюються і грудкують матеріалах, поліпшення біологічних функцій.

Під подрібненням розуміють механічний процес поділу частинок твердих речовин до їх перетворення в порошок, в результаті чого значно збільшується загальна поверхня подрібнених матеріалів, а отже, і їх біодоступносгь. Наприклад, зменшення розміру часток гризеофульвіну зі 100-200 до 2-5 мк підвищує його ефективність вдвічі. Однак тонке подрібнення лікарських речовин, незважаючи на можливе збільшення біодоступності, не знайшло широкого застосування в технології твердих, лікарських форм, за винятком окремих випадків. Це можна пояснити тим, що кристали являють собою жорстко сформовану структуру з мінімальною вільною і високою внутрішньою енергією. Тому для його руйнування потрібні значні зовнішні зусилля. При цьому в системі кристалів одночасно з подрібненням посилюється тертя, що зменшує прикладену навантаження до величин, здатних викликати еластичну або незначну пластичну деформацію. Тому ефективність подрібнення, особливо в кристалічних речовинах з високою температурою плавлення, швидко падає. Для збільшення ж пластичної деформації в подрібнюється порошок вводять деяку кількість рідкої фази.

При подрібненні збільшення вільної енергії кристалів може способоствовать механохимической деструкції речовин і тим самим зменшувати їх стабільність при зберіганні.

Подрібнення високопластичних матеріалів з низькими температурами плавлення (таких, як ковзаючі і змащувальні речовини) може привести до значного збільшення їх ефективності при приготуванні таблеток.

Змішування порошків проводиться з метою досягнення однорідної таблетіруемой маси, точності дозування і рівномірності розподілу діючої речовини в таблетках. Для змішування і зволоження порошкоподібних речовин застосовують змішувачі, які по конструкції можна віднести до декількох груп: змішувачі з обертовими лопатями; шнекові змішувачі; сумішеві барабани.

При змішуванні порошків необхідно дотримуватися наступних правил:

0 до більшої кількості додавати менше;

0 отруйні і сильнодіючі речовини, що застосовуються в малих кількостях, попередньо просіяні через сито, додавати до маси окремими порціями у вигляді тритурацій, тобто в розведенні з наповнювачем в концентрації 1: 100;

0 пофарбовані речовини і речовини з великою питомою вагою завантажують в змішувач в останню чергу;

0 не можна вводити летючі ефірні масла в змішують масу, так як під час змішування вони випаровуються. Ці речовини вводять в суху гранульовану масу перед пресуванням на стадії опудривания.

Практика виробництва таблеток показує, що час, необхідний для змішування простий прописи (дво- і трикомпонентні) в сухому стані, становить 5-7 хв, більш складної - 10-12 хв. Після змішування сухих порошків в масу окремими порціями додають зволожувач. Подача зволожувача готельними порціями необхідна для запобігання грудкування маси. Із застосуванням зволожувачів досягається можливість зволоження несмачіваемих водою порошків.

Найбільш ефективними і міцно зв'язують речовинами є похідні целюлози: метілцеялюлоза, оксіпропіл- метилцелюлоза, натрію карбоксіметілцеллюдоза, а також поліві- Нілов спирт, полівінілпіролідон; менш ефективними вважаються желатин, крохмаль і його похідні.

При вологому змішуванні порошків рівномірність їх розподілу в значній мірі покращується, не спостерігається поділ частинок порошків і розшарування маси, поліпшується її пластичність. Перемішування змочених порошків супроводжується деяким ущільненням маси внаслідок витіснення повітря, що дозволяє отримувати більш щільні тверді гранули. Час перемішування вологої маси для простих сумішей становить 7-10 хв, для складних - 15-20 хв.

Оптимальна кількість зволожувача визначається експериментально заздалегідь виходячи з фізико-хімічних властивостей порошків і вказується в регламенті. Помилка в розрахунку зволожувача може призвести до браку: якщо зволожувача ввести мало, гранули після сушки будуть розсипатися, а якщо багато, маса буде в'язкою і погано грануліруемой.

Маса з оптимальною вологістю являє собою вологу, компактну суміш, що не прилипає до руки, але розсипається при стисненні на окремі грудочки.

Гранулювання вологої маси проводиться на спеціальних машинах - грануляторах, принцип роботи яких полягає в тому, що матеріал протирається лопатями (пружними валиками або іншими пристосуваннями) через перфоровану циліндр або сітку. Гранулятори бувають вертикальні і горизонтальні. Для забезпечення процесу протирання машина повинна працювати в оптимальному режимі без перевантаження так, щоб волога маса вільно проходила через отвори циліндра або сітки. Якщо маса досить зволожена і в міру пластична, то вона не заклеює отвори і процес протирання проходить без ускладнень.

Якщо ж маса в'язка і заклеює отвори, то машина працює з перевантаженням і необхідно періодично вимикати мотор і промивати лопаті барабана.

Вибір сит для гранулювання має дуже велике значення. Встановлено, що вологу масу необхідно пропускати через сито з діаметром отворів 3-5 мм, а суху - через сито з діаметром отворів 1-2 мм.

Для гранулювання таблеткових сумішей з метою підготовки їх до таблетуванню в останні роки у вітчизняній і зарубіжній фармацевтичній промисловості широко застосовується метод псевдоожиження. Основний його відмінною рисою є те, що опрацьований матеріал, а потім і утворюється гранулят безперервно перебувають в русі. Основні процеси - змішування компонентів, зволоження суміші склеює розчином, грануляція, сушка грануляту і внесення опудрювальних речовин - протікають в одному апараті.

Освіта і зростання гранул в псевдозрідженому шарі відбувається за допомогою двох фізичних процесів: комкования при змочуванні і зливання з агломерацією. Якість гранул і їх фракційний склад залежать від багатьох чинників, що визначають хід процесу. Основними з них є швидкість ожіжающего газу, склад і швидкість подачі гранулирующей рідини, температура в шарі.

При гранулювання таблеткових сумішей в псевдозрідженому шарі перемішування є першою технологічною операцією, що вплива на якість грануляту. Рівномірність змішування залежить від аеродинамічного режиму роботи апарату, співвідношення компонентів в суміші, форми і щільності частинок. Для підвищення гомогенності маси створюються умови для струшування або під- дувкі рукавних фільтрів без припинення псевдоожиження.

При змішуванні частинок, близьких один одному за формою і мають співвідношення по масі не більше 1:10, перемішування суміші практично не викликає сепарації; при великих співвідношеннях характер перемішуванні багато в чому залежить від форми і щільності частинок, а також від аеродинамічних параметрів процесів і вимагає конкретного вивчення з метою вибору оптимального режиму.

При додаванні гранулирующей рідини відбувається комкование частинок грануліруемой маси за рахунок склеюючих сил як самої рідини, так і розчину, що утворюється при змочуванні цією рідиною поверхневого шару оброблюваного матеріалу. У процесі сушіння грудки перетворюються в тверді агломерати,

Мал. 22.4. Принципова схема апарату СГ-30 з псевдозрідженим шаром для гранулювання таблеткових сумішей

які в результаті тертя між собою і зі стінками апарату частково руйнуються.

Процес гранулювання в псевдозрідженому шарі відбувається одночасно з сушінням одержуваних гранул гарячим повітрям. Для цих цілей на заводах СНД використовуються апарати СГ-30 (рис. 22.4), "Aeromatic" (Швейцарія), "Glatt" (Німеччина) та ін. Якщо після припинення гранулювання таблеточна суміш має необхідну для пресування залишкову вологість, то додаткова сушіння не потрібно.

Опудривание висушеного грануляту проводиться в цьому ж апараті з додаванням антифрикційних речовин в гранулят і вторинного перемішування в псевдозрідженому шарі.

Гранулят, отриманий в псевдозрідженому шарі, має ряд переваг перед гранулятом, отриманим механічним гранулюванням з зволоженням: більш округла форма гранул, краща сипкість, більш збалансований фракційний склад.

На забезпечення якості твердих лікарських форм великий вплив мають умови сушіння вологого грануляту.

Сушка вологих гранул здійснюється в:

0 поличних сушарках з примусовою циркуляцією повітря;

0 сушарках з сілікагельной колонкою.

При сушінні в сушарках поличного типу товщина шару не повинна перевищувати 2-2,5 см. Максимальний діаметр гранул повинен бути не більше 5 мм.

За кордоном широко застосовуються сушарки фірм "Мюнстер", "Аероматік" і ін. Сушарки працюють таким чином.

Потік повітря, що всмоктується вентилятором в верхню частину каркаса, нагрівається в калорифері до заданої температури, очищається у фільтрі і потрапляє безпосередньо в сушильну камеру, де проходить через резервуар з продуктом, від низу до верху псевдоожіжая шар продукту. Далі зволожене повітря проходить через рукавний фільтр, очищається від дрібних частинок продукту і викидається в атмосферу. Основна їхня перевага - висока продуктивність. Час сушіння матеріалу в залежності від його фізичних властивостей і форми триває 20-50 хв. Такі сушарки протреб- ляють мало енергії і займають невелику робочу площу.

Висушені гранули перед пресуванням повинні мати деяку вологість, яка називається залишкової. Залишкова вологість для кожної таблетіруемой маси індивідуальна і повинна бути оптимальною, тобто такий, при якій процес пресування протікає найкращим чином, якість таблеток відповідає вимогам ГФ, а міцність їх найвища в порівнянні з таблетками, які отримуються з гранул цього ж препарату з іншим ступенем вологості. Недосушені гранули прилипають до пуансонів, нерівномірно заповнюють матрицю і створюють необхідність підвищеної кількості антифрикційних речовин. Пересушені гранули важко пресуються і часто таблетки виходять з порушеними краями. Висушений продукт гранулюється повторно для рівномірного розподілу вологи і забезпечення розподілу розмірів частинок в грануляту, близького до нормального.

Найбільш перспективна структурна грануляція, що забезпечує освіту округлих і однорідних за розміром гранул, що покращує якість таблеток, підвищує точність дозування лікарської речовини. До структурної грануляції відносять гранулювання розпилювальним висушуванням і гранулювання в дражувальному котлі.

При грануляції розпорошення виробленого грануляту здійснюється пульверизацією в розпилювальної сушки суспензії допоміжних речовин і зволожувача. Потім отримані гранули змішують з лікарськими речовинами і, якщо необхідно, додають допоміжні речовини, не введені раніше до складу суспензії. Даний вид грануляції доцільно застосовувати в тих випадках, коли тривалий контакт гранульованого продукту з повітрям небажаний (наприклад, при виробництві ферментів, антибіотиків, продуктів з тваринного і рослинного сировини).

Для грануляції в дражувальному котлі необхідні лікарські та допоміжні речовини завантажують в дражировочная котел і при його обертанні виробляють зволоження, а потім поступове висушування отриманих гранул. При цьому частинки порошків злипаються між собою і в результаті тертя набувають більш-менш правильну форму.

Структурна грануляція відноситься до вологого методу гранулювання і призводить до утворення округлих, а при дотриманні певних умов і досить однорідних за розміром гранул. В даний час застосовуються три способи структурної грануляції:

0 грануляція в дражувальному котлі, в який завантажують суміш порошків і при його обертанні виробляють зволоження. Частинки порошків злипаються між собою, а в результаті тертя набувають правильну форму;

0 грануляція розпилення суспензій, яке виробляють в апаратах псевдозрідженого шару типу СГ з подальшою сушкою;

0 грануляція в псевдозрідженому шарі.