Гіпергомоцистеїнемія та її лікування - екстрамед

Гіпергомоцистеїнемія та її лікування

А чи знаєте Ви, що знайдена одна з вагомих причин безпліддя, невиношування вагітності та народження дітей з генетичними аномаліями. І з цією причиною МОЖНА ДОЛАТИ!

В останні роки з'явилися дані про важливу роль гіпергомоцистеїнемії в патогенезі мікроциркуляторних і тромботичних ускладнень при різних захворюваннях, в тому числі і в акушерській практиці. Гіпергомоцистеїнемія розглядається в даний час як фактор підвищеного ризику цілого ряду акушерських ускладнень, таких, як звичне невиношування вагітності, безпліддя в результаті дефектів імплантації зародка, гестози, передчасне відшарування нормально розташованої плаценти, антенатальна смерть плода, тромбози і тромбоемболії. Поряд з деякими іншими порушеннями обміну, гіпергомоцистеїнемія є незалежним чинником ризику розвитку, як атеросклерозу, так і різних тромбоассоціірованних ускладнень.

Гомоцистеїн є сірковмісну амінокислоту, синтезируемую в організмі з незамінної амінокислоти метіоніну шляхом реакції трансметилирования - при цьому метіонін спочатку переходить в «активний» метіонін. Далі метильная група від метіоніну передається з'єднанню, яке піддається метилированию з утворенням S-аденозілгомоцістеіна. Утворений далі гомоцистеїн здатний конвертуватися назад в метіонін - по шляху реметілірованія, або по шляху транссульфурірованіі в цистеїн.

Гомоцистеїн не є структурним елементом білків, а тому не надходить в організм з їжею. Єдиний його джерело - метіонін. Шляхи метаболізму гомоцистеїну вимагають участі вітамінів (фолатів, вітамінів В6 і В12, флавінаденіндінуклеотіда) в якості кофакторів або субстратів ферментів. Для перетворення надлишку гомоцистеїну в метіонін потрібні високі концентрації активної форми фолієвої кислоти - 5-метілтетрагідрофолата. Основним ферментом, що забезпечує перетворення фолієвої кислоти в її активну форму, є 5,10 метилентетрагідрофолат-редуктаза. Для перетворення гомоцистеїну в цистеїн шляхом реакції транссульфурірованіі необхідний фермент цистатіонін-синтетаза (СВS). Кофактором СВS служить пиридоксальфосфат (вітамін В6).

Внутрішньоклітинний обмін гомоцистеїну.

При неможливості повноцінного реметілірованія гомоцистеїну або його перетворення в цистеїн, розвивається стан гіпергомоцистеїнемії.

Протягом життя концентрація гомоцистеїну в крові поступово підвищується. До періоду статевого дозрівання рівні гомоцистеїну у хлопчиків і дівчаток приблизно однакові (близько 5 мкмоль / л). У період статевого дозрівання рівень гомоцистеїну підвищується до 6-7 мкмоль / л, у хлопчиків це підвищення більш виражено, ніж у дівчаток. У дорослих рівень гомоцистеїну коливається в районі 10-11 мкмоль / мл, у чоловіків цей показник зазвичай вище, ніж у жінок. З віком рівень гомоцистеїну поступово зростає, причому у жінок швидкість цього наростання вище, ніж у чоловіків. Поступове наростання рівня гомоцистеїну з віком пояснюють зниженням функції нирок, а більш високі рівні гомоцистеїну у чоловіків - більшу м'язову масу.

Рівень гомоцистеїну в крові може підвищуватися з багатьох причин. Одним з факторів є підвищене надходження метіоніну з їжею. Тому під час вагітності додаткове призначення метіоніну в таблетках, до сих пір практикується деякими лікарями, слід проводити з обережністю і під контролем рівня гомоцистеїну. Найчастішими причинами підвищення рівня гомоцистеїну є вітамінодефіцітние стану. Особливо чутливий організм до нестачі фолієвої кислоти і вітамінів В6, В12 і В1. Підвищену схильність до гіпергомоцистеїнемії мають курці. Споживання великих кількостей кави є одним з найпотужніших чинників, що сприяють підвищенню рівня гомоцистеїну в крові. У осіб, які випивають більше 6 чашок кави в день, рівень гомоцистеїну на 2-3 мкмоль / л вище, ніж у не п'ють кави.

Передбачається, що негативний вплив кофеїну на рівень гомоцистеїну пов'язано зі зміною функції нирок, а з іншого боку, через взаємодію з вітаміном В6 (знижуючи його рівень). Рівень гомоцистеїну часто підвищується при сидячому способі життя. Помірні фізичні навантаження сприяють зниженню рівня гомоцистеїну при гіпергомоцистеїнемії. Споживання невеликої кількості алкоголю може знижувати рівень гомоцистеїну, а великі кількості спиртного сприяють зростанню гомоцистеїну в крові (ингибиция метіонін-синтетази ацетальдегідом, зниження рівня фолатів, вітаміну В12 і / або В6).

На рівень гомоцистеїну впливає прийом цілого ряду ліків. Механізм їх дії може бути пов'язаний з впливом на дію вітамінів, на продукцію гомоцистеїну, на функцію нирок, і на рівень гормонів. Особливе значення мають метотрексат (антагоніст фолієвої кислоти, часто застосовується для лікування псоріазу), протисудомні препарати (фенітоїн і ін. Спустошують запаси фолієвої кислоти в печінці), закис азоту (препарат, який використовується при наркозі і при знеболюванні пологів, інактивує вітамін В12), метформін (препарат, який використовується для лікування цукрового діабету та синдрому полікістозних яєчників) і антагоністи Н2-рецепторів (впливають на всмоктування вітаміну В12), еуфілін (пригнічує активність вітаміну В6, часто застосовується в акушерських ст аціонарах для лікування гестозів). На рівень гомоцистеїну може несприятливо впливати прийом гормональних контрацептивів, але це буває не завжди. Ще одним чинником, що сприяє підвищенню рівня гомоцистеїну, є деякі супутні захворювання. Найважливішими з них є вітамінодефіцітние стану і ниркова недостатність. Захворювання щитовидної залози, цукровий діабет, псоріаз і лейкози можуть сприяти значному зростанню рівня гомоцистеїну в крові. Однією з головних причин вітамінодефіцітних станів, що призводять до гіпергомоцистеїнемії, є захворювання шлунково-кишкового тракту, що супроводжуються порушенням всмоктування вітамінів (синдром мальабсорбції). Це пояснює більш високу частоту судинних ускладнень при наявності хронічних захворювань шлунково-кишкового тракту, а також те, що при В12-вітамінодефіціте частою причиною смерті служить не анемія, а інсульти та інфаркти.

Участь гомоцистеїну в запуску тромбозів

При функціональної недостатності ферменту або зниженні кількості вітаміну В12 гомоцистеїн ще не елімінується за межі клітини, а піддається впливу ферменту СВS при каталітичному участю вітаміну В6 і через проміжний продукт цистатіонін необоротно трансформується в цистеїн. Якщо обидві реакції не протікають всередині клітини, то гомоцистеїн елімінується в міжклітинний простір і кровотік. Це своєрідна захисна реакція від токсичного впливу гомоцистеїну на клітку. Підвищений рівень гомоцистеїну викликає ушкодження судинної тканини, порушуючи коагулянтной баланс. При цьому гомоцистеїн може надавати як безпосереднє цитотоксическое вплив на ендотелій, так і пошкоджувати його допомогою інших молекул. Одночасно посилюється споживання оксиду азоту, який використовується для нейтралізації гомоцистеїну. Неутілізіроваіний гомоцистеїн піддається аутоокісленіе з утворенням Н2О2, супероксидних і гідроксильних радикалів, що ушкоджують ендотелій. Крім того, під впливом гомоцистеїну відбувається надмірна проліферація гладком'язових клітин судинної системи.

Підвищений рівень гомоцистеїну викликає активацію і гіперагрегацію тромбоцитів. Характерним є підвищення рівня агоніста агрегації тромбоцитів і вазоконстриктора тромбоксану А2.

Гомоцистеїн сам по собі має прокоагулянтную властивостями, викликаючи активацію XII фактора, V фактора і тканинного фактора. Іншими можливими механізмами є зниження активності антитромбіну III і ендогенного гепарину, як в циркуляції, так і на ендотелії, а також зменшення вмісту на поверхні внутрішньої вистилки судини тромбомодулина.

З огляду на особливості фізіологічної адаптації системи гемостазу до вагітності, абсолютна більшість генетичних і набутих форм тромбофілії клінічно проявляються саме протягом гестаційного процесу, і як виявилося, не тільки в формі тромбозів, але і в формі типових акушерських ускладнень. Процес імплантації, інвазії трофобласта і подальше функціонування плаценти представляється багатоступеневим процесом ендотеліально-гемостазиологических взаємодій зі складною регуляцією, який об'єктивно порушується при тромботической тенденції і в разі генетичних дефектів згортання. І виявлятися ці порушення можуть на всіх термінах вагітності, починаючи з моменту зачаття.

Мікротромбообразованію і порушення мікроциркуляції при гіпергомоцистеїнемії призводять до цілого ряду акушерських ускладнень. Порушення плацентарної функції при цьому виникає в результаті мікротромбозів в межворсінчатом просторі і судинах плаценти і супутнього тромбофилии дисбалансу між тромбоксаном А2 і простацикліну, що призводить до спазму спіральних артерій і різкого підвищення резистентності судинного русла матки.

Порушення плацентации і фетоплацентарного кровообігу (зміна якості спіральних артерій і порушення процесу інвазії їх в трофобласт) можуть бути причиною репродуктивної недостатності на ранніх термінах: невиношування вагітності та безпліддя в результаті дефектів імплантації зародка. На більш пізніх стадіях вагітності гіпергомоцистеїнемія є причиною розвитку хронічної фетоплацентарної недостатності і хронічної внутрішньоутробної гіпоксії плода. Це призводить до народження дітей з низькою масою тіла і зниження функціональних резервів всіх життєзабезпечуючих систем новонародженого і розвитку цілого ряду ускладнень періоду новонародженості.

Гіпергомоцистеїнемія може бути однією з причин розвитку генералізованої мікроангіопатії в другій половині вагітності, що виявляється у вигляді пізнього токсикозу (гестозу): нефропатії, преекламсія і екламсіей. Для гіпергомоцистеїнемії характерний розвиток важких, часто некерованих станів, які можуть призводити до дострокового переривання вагітності за медичними показаннями. Народження незрілого недоношеної дитини в таких випадках супроводжується високою дитячої летальністю і великим відсотком неонатальних ускладнень.

Гомоцистеїн вільно переходить через плаценту і може надавати тератогенна та фетотоксіческое дію. Було доведено, що гіпергомоцистеїнемія є однією з причин аненцефалії і незарощення кістковомозкового каналу. Аненцефалія призводить до стовідсоткової летальності, а «spina bifida» - до розвитку серйозних неврологічних проблем у дитини, включаючи моторний параліч, довічну інвалідність і передчасну смерть. Не можна виключити пряму токсичну дію надлишкового рівня гомоцистеїну на нервову систему плода. Часто спостерігається поєднання спадкових або набутих форм гіпергомоцистеїнемії з підвищенням рівня антитіл до фосфоліпідів (кардіоліпіну). У цьому випадку утворення таких антитіл може розглядатися як вторинна аутоімунна реакція. У частині випадків утворення антитіл до фосфоліпідів (кардіоліпіну) не пов'язане з гіпергомоцистеїнемією (захворювання сполучної тканини, прийом деяких лікарських засобів, вірусна і бактеріальна інфекція, злоякісні новоутворення). Показана роль гомоцистеїну в порушенні репродуктивної функції у жінок, а також вплив гіпергомоцистеїнемії поєднаної з підвищенням рівня антитіл до фосфоліпідів (кардіоліпіну), на збільшення ризику прояви плацентарної недостатності в порівнянні з впливом власне гіпергомоцистеїнемії або антифосфоліпідного синдрому. Це говорить про можливе потенціювання патологічного впливу гомоцистеїну і антитіл до кардіоліпіну.

Таким чином, гіпергомоцистеїнемія є самостійним багатофакторним станом ризику розвитку ускладнень вагітності з елементами каскадного самоусіленія. З огляду на серйозність можливих наслідків гіпергомоцистеїнемії, рекомендується перевіряти рівень гомоцистеїну всім жінкам, які готуються до вагітності. В обов'язковому порядку слід перевіряти рівень гомоцистеїну у пацієнток з колишніми раніше акушерськими ускладненнями і у жінок, у родичів яких були інсульти, інфаркти і тромбози у віці до 45-50 років. Традиційні методики ведення тромбофіліческіх станів при вагітності (в тому числі і зниження рівнів гомоцистеїну) значно покращують прогноз вагітності у жінок з факторами ризику невиношування вагітності. Наші дослідження показують, що своєчасна корекція гіпергомоцистеїнемії дозволяє різко знизити агресію організму вагітної жінки по відношенню до плацентарної функції і в ряді випадків повністю усунути тромбофіліческіе стан. Профілактичне призначення додаткових доз фолієвої кислоти і вітамінів групи В дозволяє підвищити поріг активації системи гемостазу і знизити ризик порушення плацентарної функції. Це показує, що необхідність і якість дослідження гомоцістеінового профілю хворих з клінікою судинної патології є реальним шансом діагностичного, лікувального і прогностичного успіху в боротьбі з акушерськими ускладненнями, а також з більшістю судинних патологій.